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4.5: Replicación viral - Biología

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4.5: Replicación viral

La replicación viral es la formación de virus biológicos durante el proceso de infección en las células huésped diana. Los virus deben ingresar primero a la célula antes de que pueda ocurrir la replicación viral. Mediante la generación de abundantes copias de su genoma y el empaquetado de estas copias, el virus continúa infectando nuevos huéspedes. La replicación entre virus es muy variada y depende del tipo de genes implicados en ellos. La mayoría de los virus de ADN se ensamblan en el núcleo, mientras que la mayoría de los virus de ARN se replican solo en el citoplasma.

El virus no tiene su propio sistema metabólico. La célula huésped infectada debe proporcionar la energía, la maquinaria metabólica y las moléculas precursoras para la síntesis de proteínas virales y ácidos nucleicos.

La replicación en virus ocurre en seis pasos que se mencionan a continuación.

  1. Adsorción / fijación del virus a la célula huésped
  2. 2- Penetración de componentes virales en la célula huésped
  3. Destapando
  4. Síntesis de componentes virales mediante producción / transcripción de ARNm
  5. Ensamblaje de Virion
  6. Liberación de virus (etapa de liberación)

1- Adsorción / fijación del virus a la célula huésped

Es el primer paso de la replicación viral. El virus se une a la membrana celular de la célula huésped por un sitio receptor específico en la membrana de la célula huésped a través de proteínas de unión en la cápside o por glicoproteínas incrustadas en la envoltura viral. La especificidad de esta interacción determina el anfitrión (y las células dentro del anfitrión) que pueden ser infectadas por un virus en particular. Esto se puede imaginar pensando en múltiples llaves con múltiples cerraduras donde cada llave se ajustará a una única cerradura específica.

2- Penetración de componentes virales en la célula huésped

Luego, el virus inyecta su ADN o ARN en el huésped para iniciar la infección.

  • Ácido nucleico bacteriófago entra en la célula huésped desnuda, dejando la cápside fuera de la célula.
  • Virus de plantas y animales puede entrar a través de la endocitosis, en la que la membrana celular rodea y envuelve a todo el virus. En la planta, la membrana celular de la célula huésped invagina la partícula del virus, encerrándola en un vacuola pinocitótica.
  • Algunos virus con envoltura ingresan a la célula cuando la envoltura viral se fusiona directamente con la membrana celular de la célula huésped.

3- Desvestir

Una vez dentro de la célula, la cápside viral es degradada por las enzimas celulares (de los lisosomas) del huésped y se libera el ácido nucleico viral, que luego está disponible para la replicación y transcripción.

4- Síntesis de componentes virales por producción / transcripción de ARNm

El virus utiliza estructuras celulares de la célula huésped para replicarse. El mecanismo de replicación depende del genoma viral.

  • Virus de ADN generalmente usan proteínas y enzimas de la célula huésped para producir ADN adicional que se transcribe en ARN mensajero (ARNm), que luego se usa para dirigir la síntesis de proteínas.
  • Virus de ARN generalmente usan su núcleo de ARN como plantilla para la síntesis de ARN genómico viral (incorporarse a la estructura de un nuevo virus) y ARNm. ARNm viral dirige a la célula huésped a sintetizar dos tipos de proteínas.

a) Estructural: Las proteínas que componen la partícula viral se fabrican y ensamblan.
b) No estructural: no se encuentra en partículas virales. Está compuesto por enzimas para la replicación del genoma del virus.

Si una célula huésped no proporciona las enzimas necesarias para la replicación viral., los genes virales proporcionan la información para dirigir la síntesis de las proteínas faltantes.

Los retrovirus, como el VIH, tener un genoma de ARN que debe ser transcrito inverso en ADN, que luego se incorpora al genoma de la célula huésped.

Para convertir el ARN en ADN, los retrovirus deben contener genes que codifiquen la enzima. la transcriptasa inversa para la enzima específica del virus, que transcribe una plantilla de ARN en ADN.

El hecho de que el VIH produzca algunas de sus propias enzimas que no se encuentran en el huésped ha permitido a los investigadores desarrollar fármacos que inhiben estas enzimas. Estos fármacos, incluido el inhibidor de la transcriptasa inversa AZT, inhiben la replicación del VIH al reducir la actividad enzimática sin afectar el metabolismo del huésped. Este enfoque ha llevado al desarrollo de una variedad de medicamentos utilizados para tratar el VIH y ha sido eficaz para reducir la cantidad de viriones infecciosos (copias de ARN viral) en la sangre a niveles indetectables en muchas personas infectadas por el VIH.

Un virión es simplemente una partícula de virus intacta o activa. En esta etapa, el genoma (ácido nucleico) y las proteínas recién sintetizados se ensamblan para formar nuevas partículas de virus.

Esto puede tener lugar en el núcleo celular, el citoplasma o en la membrana plasmática de la mayoría de los virus desarrollados.

6- Liberación de virus (etapa de liberación)

Es la última etapa de la replicación viral en la que los virus, que ahora están maduros, se liberan en el organismo huésped. Luego pueden infectar células adyacentes y repetir el ciclo de replicación. Los virus se liberan por disrupción celular repentina o por extrusión gradual (gemación) de virus envueltos a través de la membrana celular.

Los nuevos virus pueden invadir o atacar a otras células o permanecer inactivos en la célula. En el caso de los virus bacterianos, los viriones se liberan de la progenie por lisis de las bacterias infectadas. Sin embargo, en el caso de virus animales, la liberación se produce generalmente sin lisis celular.


Abstracto

Los virus de ARN de cadena positiva son la clase genética más grande de virus e incluyen muchos patógenos humanos graves. Todos los virus de ARN de cadena positiva replican sus genomas en asociación con reordenamientos de la membrana intracelular, como vesículas de membrana simple o doble. Sin embargo, los sitios exactos de síntesis de ARN y las relaciones topológicas cruciales entre las membranas relevantes, el interior de las vesículas, los lúmenes circundantes y el citoplasma generalmente están mal definidos. Aplicamos tomografía de microscopio electrónico y enfoques complementarios a los virus de la casa de la manada (VHF) infectados. Drosophila células para proporcionar el primer análisis 3-D de tales complejos de replicación. El único factor de replicación del ARN del FHV, la proteína A, y la incorporación de 5-bromouridina 5'-trifosfato específico del FHV se localiza entre las membranas mitocondriales internas y externas dentro de las vesículas de ∼50 nm (esférulas), que por lo tanto son compartimentos inducidos por el FHV para la síntesis del ARN viral. . Todas esas esférulas de FHV eran invaginaciones de la membrana mitocondrial externa con interiores conectados al citoplasma por un canal de cuello de ∼10 nm de diámetro, que es suficiente para la importación de ribonucleótidos y la exportación de ARN del producto. Los resultados tomográficos, bioquímicos y de otro tipo implican que las esférulas del FHV contienen, en promedio, tres intermedios de replicación de ARN y una capa interior de aproximadamente 100 proteínas As autointeractivas que atraviesan la membrana. Los resultados identifican las esférulas como el sitio de la proteína A y la acumulación de ARN naciente y definen la topología, las dimensiones y la estequiometría de las esférulas para revelar la naturaleza y muchos detalles de la organización y función del complejo de replicación del ARN del FHV. Los conocimientos resultantes parecen relevantes para muchos otros virus de ARN de cadena positiva y respaldan los paralelos estructurales y evolutivos probables recientemente propuestos con los viriones de virus de ARN de doble cadena y retrovirus.


Replicación viral del SARS-CoV-2 en un modelo de órgano de vías respiratorias epiteliales primarias humanas de alto rendimiento

COVID-19 surgió como una pandemia mundial a principios de 2020 y, en el momento de escribir este artículo, ha causado más de 170 millones de casos y 3,7 millones de muertes en todo el mundo, y casi 600.000 muertes en los Estados Unidos. El rápido desarrollo de varias vacunas seguras y altamente eficaces se erige como uno de los logros más extraordinarios de la medicina moderna, pero la identificación y administración de terapias eficaces para tratar a los pacientes que padecen COVID-19 ha tenido mucho menos éxito. Un factor importante que limita el progreso en el desarrollo de tratamientos efectivos ha sido la falta de modelos preclínicos adecuados para la enfermedad, que actualmente dependen de varios modelos animales y in vitro cultivo de líneas celulares inmortalizadas. Aquí presentamos la primera demostración exitosa de la infección por SARS-CoV-2 y la replicación viral en un órgano en chip basado en células primarias humanas, aprovechando una plataforma de cultivo de tejidos desarrollada recientemente conocida como PREDICT96. Esta demostración exitosa de la infección por SARS-CoV-2 en células epiteliales de las vías respiratorias primarias humanas derivadas de un donante vivo representa una vía nueva y poderosa para el modelado de enfermedades y una vía para la detección de candidatos terapéuticos en una plataforma de alto rendimiento.


Contenido

Los virus se multiplican solo en células vivas. La célula huésped debe proporcionar la energía y la maquinaria sintética y los precursores de bajo peso molecular para la síntesis de proteínas virales y ácidos nucleicos. [2]

La replicación del virus ocurre en siete etapas, a saber

  1. Adjunto
  2. Entrada,
  3. Revestimiento, / producción de ARNm,
  4. Síntesis de componentes de virus, ensamblaje y
  5. Liberación (Etapa de Liberación).

Adjunto Editar

Es el primer paso de la replicación viral. El virus se adhiere a la membrana celular de la célula huésped. Luego inyecta su ADN o ARN en el huésped para iniciar la infección. En las células animales, estos virus ingresan a la célula a través del proceso de endocitosis, que funciona mediante la fusión del virus y la fusión de la envoltura viral con la membrana celular de la célula animal y en las células vegetales ingresa a través del proceso de pinocitosis, que actúa sobre el pellizco. de los virus.

Entrada Editar

La membrana celular de la célula huésped invagina la partícula del virus y la encierra en una vacuola pinocitótica. Esto protege a la célula de los anticuerpos como en el caso del virus del VIH.

Desnudar Editar

Las enzimas celulares (de los lisosomas) quitan la capa de proteína del virus. Esto libera o hace accesible el genoma o ácido nucleico del virus.

Transcripción / producción de ARNm Editar

Para algunos virus de ARN, el ARN que infecta produce ARN mensajero (ARNm). Esta es la traducción del genoma en productos proteicos. Para otros con ARN y ADN de cadena negativa, los virus se producen por transcripción y luego por traducción.

El ARNm se usa para instruir a la célula huésped para que produzca componentes del virus. El virus aprovecha las estructuras celulares existentes para replicarse.

Síntesis de componentes de virus Editar

Los siguientes componentes son fabricados por el virus utilizando los orgánulos existentes del anfitrión:

  • Proteínas virales: el ARNm viral se traduce en los ribosomas celulares en dos tipos de proteína viral:
    • Estructurales: proteínas que componen la partícula del virus.
    • No estructurales: proteínas que no se encuentran en la partícula del virus, principalmente enzimas para la replicación del genoma del virus.

    Montaje de Virion Editar

    Un virión es simplemente una partícula de virus activa o intacta. En esta etapa, el genoma (ácido nucleico) recién sintetizado y las proteínas se ensamblan para formar nuevas partículas de virus.

    Esto puede tener lugar en el núcleo celular, el citoplasma o en la membrana plasmática para la mayoría de los virus desarrollados.

    Liberación (etapa de liberación) Editar

    Los virus, que ahora están maduros, se liberan por ruptura repentina de la célula o por extrusión gradual (expulsión) de los virus envueltos a través de la membrana celular.

    Los nuevos virus pueden invadir o atacar otras células o permanecer inactivos en la célula. En el caso de virus bacterianos, la liberación de viriones descendientes tiene lugar por lisis de la bacteria infectada. Sin embargo, en el caso de los virus animales, la liberación suele producirse sin lisis celular.

    Los virus se clasifican en 7 tipos de genes, cada uno de los cuales tiene sus propias familias de virus, que a su vez tienen diferentes estrategias de replicación. David Baltimore, un biólogo ganador del Premio Nobel, ideó un sistema llamado Sistema de Clasificación de Baltimore para clasificar diferentes virus en función de su estrategia de replicación única. Hay siete estrategias de replicación diferentes basadas en este sistema (Baltimore Clase I, II, III, IV, V, VI, VII). Las siete clases de virus se enumeran aquí brevemente y en general. [3]

    Clase 1: virus de ADN bicatenario Editar

    Este tipo de virus generalmente debe ingresar al núcleo del hospedador antes de poder replicarse. Algunos de estos virus requieren polimerasas de la célula huésped para replicar su genoma, mientras que otros, como los adenovirus o los virus del herpes, codifican sus propios factores de replicación. Sin embargo, en cualquier caso, la replicación del genoma viral depende en gran medida de un estado celular que permita la replicación del ADN y, por tanto, del ciclo celular. El virus puede inducir a la célula a sufrir una división celular forzada, lo que puede conducir a la transformación de la célula y, en última instancia, al cáncer. Un ejemplo de una familia dentro de esta clasificación son los Adenoviridae.

    Solo hay un ejemplo bien estudiado en el que una familia de virus de clase 1 no se replica dentro del núcleo. Esta es la familia de Poxvirus, que comprende virus altamente patógenos que infectan a los vertebrados.

    Clase 2: virus de ADN monocatenario Editar

    Los virus que se incluyen en esta categoría incluyen aquellos que no están tan bien estudiados, pero que aún pertenecen en gran medida a los vertebrados. Dos ejemplos incluyen Circoviridae y Parvoviridae. Se replican dentro del núcleo y forman un intermedio de ADN de doble hebra durante la replicación. Un Anellovirus humano llamado TTV se incluye dentro de esta clasificación y se encuentra en casi todos los seres humanos, infectándolos asintomáticamente en casi todos los órganos principales.

    Clase 3: virus de ARN bicatenario Editar

    Como la mayoría de los virus con genomas de ARN, los virus de ARN de doble hebra no dependen de las polimerasas del huésped para la replicación en la medida en que lo hacen los virus con genomas de ADN. Los virus de ARN bicatenario no están tan bien estudiados como otras clases. Esta clase incluye dos familias principales, Reoviridae y Birnaviridae. La replicación es monocistrónica e incluye genomas individuales segmentados, lo que significa que cada uno de los genes codifica solo una proteína, a diferencia de otros virus, que exhiben una traducción más compleja.

    Clases 4 y 5: virus de ARN monocatenario Editar

    Estos virus constan de dos tipos; sin embargo, ambos comparten el hecho de que la replicación se realiza principalmente en el citoplasma y que la replicación no depende tanto del ciclo celular como la de los virus de ADN. Esta clase de virus es también uno de los tipos de virus más estudiados, junto con los virus de ADN de doble hebra.

    Clase 4: virus de ARN monocatenario - sentido positivo Editar

    Los virus de ARN de sentido positivo y, de hecho, todos los genes definidos como sentido positivo los ribosomas del hospedador pueden acceder directamente para formar proteínas de inmediato. Estos se pueden dividir en dos grupos, los cuales se replican en el citoplasma:

    • Virus con ARNm policistrónico donde el ARN del genoma forma el ARNm y se traduce en un producto de poliproteína que posteriormente se escinde para formar las proteínas maduras. Esto significa que el gen puede utilizar algunos métodos para producir proteínas a partir de la misma cadena de ARN, reduciendo el tamaño de su genoma.
    • Virus con transcripción compleja, para los cuales se pueden usar ARNm subgenómicos, desplazamiento del marco ribosómico y procesamiento proteolítico de poliproteínas. Todos los cuales son diferentes mecanismos con los que producir proteínas a partir de la misma hebra de ARN.

    Los ejemplos de esta clase incluyen las familias Coronaviridae, Flaviviridae y Picornaviridae.

    Clase 5: virus de ARN monocatenario - sentido negativo Editar

    Los virus de ARN de sentido negativo y, de hecho, todos los genes definidos como sentido negativo los ribosomas del hospedador no pueden acceder directamente para formar proteínas inmediatamente. En cambio, deben ser transcritas por polimerasas virales en el sentido positivo complementario "legible". Estos también se pueden dividir en dos grupos:

    • Virus que contienen genomas no segmentados para los cuales el primer paso en la replicación es la transcripción del genoma de hebra negativa por la ARN polimerasa viral dependiente de ARN para producir ARNm monocistrónicos que codifican las diversas proteínas virales. Luego se produce una copia del genoma de sentido positivo que sirve como plantilla para la producción del genoma de cadena negativa. La replicación está dentro del citoplasma.
    • Virus con genomas segmentados para los que se produce la replicación en el citoplasma y para los que la ARN polimerasa dependiente de ARN viral produce ARNm monocistrónicos de cada segmento del genoma.

    Clase 6: virus de ARN monocatenario de sentido positivo que se replican a través de un intermedio de ADN Editar

    Una familia bien estudiada de esta clase de virus incluye los retrovirus. Una característica definitoria es el uso de transcriptasa inversa para convertir el ARN de sentido positivo en ADN. En lugar de utilizar el ARN para las plantillas de proteínas, utilizan el ADN para crear las plantillas, que se empalma en el genoma del huésped mediante la integrasa. La replicación puede comenzar entonces con la ayuda de las polimerasas de la célula huésped.

    Clase 7: virus de ADN bicatenario que se replican a través de un intermedio de ARN monocatenario Editar

    Este pequeño grupo de virus, ejemplificado por el virus de la Hepatitis B, tiene un genoma con huecos de doble hebra que posteriormente se rellena para formar un círculo cerrado covalentemente (cccDNA) que sirve como plantilla para la producción de mRNA virales y un RNA subgenómico. El ARN del pregenoma sirve como molde para la transcriptasa inversa viral y para la producción del genoma del ADN.


    Cómo se replica el virus del dengue en las células infectadas

    La proteína no estructural 1 (NS1) del virus del dengue interactúa con otra proteína viral llamada NS4A-2K-4B para permitir la replicación viral, según un estudio publicado el 9 de mayo en la revista de acceso abierto. PLOS Patógenos por Ralf Bartenschlager de la Universidad de Heidelberg y sus colegas. Como señalaron los autores, el mapa genético presentado en el estudio ofrece un punto de partida para el diseño de agentes antivirales dirigidos a NS1, con el objetivo de suprimir la replicación viral, así como las manifestaciones graves de la enfermedad.

    El virus del dengue es uno de los patógenos humanos transmitidos por mosquitos más prevalentes. A pesar del grave impacto socioeconómico de las enfermedades asociadas al dengue, la única vacuna autorizada tiene una eficacia limitada y no se dispone de una terapia antiviral. La NS1 se secreta a partir de las células infectadas, contrarresta las respuestas inmunitarias antivirales y contribuye a las manifestaciones clínicas graves del dengue. Además, NS1 es esencial para el ciclo de replicación viral, pero se desconoce el mecanismo molecular subyacente. Para abordar esta brecha en el conocimiento, Bartenschlager y sus colegas utilizaron una combinación de enfoques genéticos, bioquímicos y de imágenes para determinar el papel de NS1 en el ciclo de replicación viral.

    Los investigadores identificaron un grupo de residuos de aminoácidos en NS1 que es importante para la secreción eficiente de esta proteína. Además, identificaron una nueva interacción entre NS1 y el precursor de una proteína viral llamada NS4A-2K-4B, esta interacción es necesaria para la replicación del ARN viral. Los investigadores también demostraron que NS1 es necesaria para la generación del orgánulo de replicación del virus del dengue membranoso en las células infectadas. Esta función no requiere la replicación del ARN y es independiente de la interacción de NS1 con NS4A-2K-4B. En conjunto, los resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el papel de NS1 en la replicación del ARN viral y establecen un mapa genético de residuos en NS1 necesarios para las diversas funciones de esta proteína.

    Los autores añaden: "Un estudio detallado de la proteína no estructural 1 del virus del dengue identificó los determinantes necesarios para la secreción de esta proteína, la replicación del ARN viral y la formación del orgánulo de replicación membranosa de este virus. Una nueva interacción de NS1 con una NS4A-2K previamente desconocida -Se encontró que el precursor NS4B del virus era necesario para la replicación del virus del dengue ".


    Pasos de las infecciones por virus

    La infección viral implica la incorporación de ADN viral en una célula huésped, la replicación de ese material y la liberación de los nuevos virus.

    Objetivos de aprendizaje

    Enumere los pasos de la replicación viral y explique lo que ocurre en cada paso.

    Conclusiones clave

    Puntos clave

    • La replicación viral implica seis pasos: apego, penetración, desenmascaramiento, replicación, ensamblaje y liberación.
    • Durante la unión y la penetración, el virus se adhiere a una célula huésped e inyecta su material genético en ella.
    • Durante el desencubrimiento, la replicación y el ensamblaje, el ADN o ARN viral se incorpora al material genético de la célula huésped y lo induce a replicar el genoma viral.
    • Durante la liberación, los virus recién creados se liberan de la célula huésped, ya sea haciendo que la célula se rompa, esperando a que muera o brotando a través de la membrana celular.

    Términos clave

    • virión: una sola partícula individual de un virus (el equivalente viral de una célula)
    • glicoproteína: una proteína con carbohidratos unidos covalentemente
    • retrovirus: un virus que tiene un genoma formado por ARN

    Pasos de las infecciones por virus

    Un virus debe utilizar procesos celulares para replicarse. El ciclo de replicación viral puede producir cambios bioquímicos y estructurales dramáticos en la célula huésped, que pueden causar daño celular. Estos cambios, llamados efectos citopáticos (que causan daño celular), pueden cambiar las funciones celulares o incluso destruir la célula. Algunas células infectadas, como las infectadas por el virus del resfriado común conocido como rinovirus, mueren por lisis (estallido) o apoptosis (muerte celular programada o & # 8220cell suicide & # 8221), liberando todos los viriones descendientes a la vez. Los síntomas de las enfermedades virales son el resultado de la respuesta inmune al virus, que intenta controlar y eliminar el virus del cuerpo y del daño celular causado por el virus. Muchos virus animales, como el VIH (virus de inmunodeficiencia humana), abandonan las células infectadas del sistema inmunológico mediante un proceso conocido como gemación, en el que los viriones abandonan la célula individualmente. Durante el proceso de gemación, la célula no sufre lisis y no muere inmediatamente. Sin embargo, el daño a las células que infecta el virus puede hacer imposible que las células funcionen normalmente, aunque las células permanezcan vivas durante un período de tiempo. La mayoría de las infecciones virales productivas siguen pasos similares en el ciclo de replicación del virus: unión, penetración, desencubrimiento, replicación, ensamblaje y liberación.

    Camino a la infección viral: En la infección por el virus de la influenza, las glicoproteínas se adhieren a una célula epitelial del huésped. Como resultado, el virus está envuelto. El ARN y las proteínas se fabrican y ensamblan en nuevos viriones.

    Adjunto

    Un virus se adhiere a un sitio receptor específico en la membrana de la célula huésped a través de proteínas de unión en la cápside o mediante glicoproteínas incrustadas en la envoltura viral. La especificidad de esta interacción determina el anfitrión (y las células dentro del anfitrión) que pueden ser infectadas por un virus en particular. Esto se puede ilustrar pensando en varias llaves y varias cerraduras donde cada llave encajará solo en una cerradura específica.

    Entrada

    El ácido nucleico de los bacteriófagos entra desnudo en la célula huésped, dejando la cápside fuera de la célula. Los virus de plantas y animales pueden entrar a través de la endocitosis, en la que la membrana celular rodea y envuelve a todo el virus. Algunos virus envueltos ingresan a la célula cuando la envoltura viral se fusiona directamente con la membrana celular. Una vez dentro de la célula, la cápside viral se degrada y se libera el ácido nucleico viral, que luego queda disponible para la replicación y transcripción.

    Replicación y ensamblaje

    El mecanismo de replicación depende del genoma viral. Los virus de ADN generalmente usan proteínas y enzimas de la célula huésped para producir ADN adicional que se transcribe en ARN mensajero (ARNm), que luego se usa para dirigir la síntesis de proteínas. Los virus de ARN suelen utilizar el núcleo de ARN como plantilla para la síntesis de ARN y ARNm genómico vírico. El ARNm viral dirige a la célula huésped a sintetizar enzimas virales y proteínas de la cápside, y ensamblar nuevos viriones. Por supuesto, hay excepciones a este patrón. Si una célula huésped no proporciona las enzimas necesarias para la replicación viral, los genes virales suministran la información para dirigir la síntesis de las proteínas faltantes. Los retrovirus, como el VIH, tienen un genoma de ARN que debe transcribirse de forma inversa en ADN, que luego se incorpora al genoma de la célula huésped.

    Para convertir el ARN en ADN, los retrovirus deben contener genes que codifiquen la enzima transcriptasa inversa específica del virus, que transcribe una plantilla de ARN en ADN. La transcripción inversa nunca ocurre en células huésped no infectadas, la enzima necesaria, la transcriptasa inversa, solo se deriva de la expresión de genes virales dentro de las células huésped infectadas. El hecho de que el VIH produzca algunas de sus propias enzimas que no se encuentran en el huésped ha permitido a los investigadores desarrollar fármacos que inhiben estas enzimas. Estos fármacos, incluido el inhibidor de la transcriptasa inversa AZT, inhiben la replicación del VIH al reducir la actividad de la enzima sin afectar el metabolismo del huésped. Este enfoque ha llevado al desarrollo de una variedad de medicamentos utilizados para tratar el VIH y ha sido eficaz para reducir el número de viriones infecciosos (copias de ARN viral) en la sangre a niveles no detectables en muchas personas infectadas por el VIH.

    Salida

    La última etapa de la replicación viral es la liberación de los nuevos viriones producidos en el organismo huésped. Luego pueden infectar células adyacentes y repetir el ciclo de replicación. Como ha aprendido, algunos virus se liberan cuando la célula huésped muere, mientras que otros virus pueden salir de las células infectadas al brotar a través de la membrana sin matar directamente a la célula.


    Replica viral

    Los virus (viriones) tienen que hacer más copias de sí mismos para poder propagarse. Esto es lo que llamamos replicación viral.

    En general, la replicación de virus pasa por los siguientes cinco pasos:
    1. Adsorción, la unión de virus a las células huésped.

    Penetración, la entrada de viriones (o su genoma) en las células huésped. Algunos dejan atrás la cápside y el sobre.

    Síntesis, la síntesis de nuevas moléculas de ácido nucleico, proteínas de la cápside y otros componentes virales dentro de las células huésped mientras se utiliza la maquinaria metabólica de esas células. Secuestran los procesos metabólicos de las células.

    Maduración, el ensamblaje de componentes virales recién sintetizados en viriones completos.

    Liberación, la salida de nuevos viriones de las células huésped. La liberación en general, pero no siempre, mata (lisa) las células hospedadoras. (Algunos tipos esperarán mucho tiempo mientras se esconden y se dice que son lisogénicos).


    Los investigadores identifican un nuevo fármaco antiviral potencial para el COVID-19

    El fármaco experimental TEMPOL puede ser un tratamiento antiviral oral prometedor para COVID-19, sugiere un estudio de cultivos celulares realizado por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud. TEMPOL puede limitar la infección por SARS-CoV-2 al alterar la actividad de una enzima viral llamada RNA replicasa. El trabajo fue dirigido por investigadores de los NIH Eunice Kennedy Shriver Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD). El estudio aparece en Ciencias.

    "Necesitamos con urgencia tratamientos adicionales eficaces y accesibles para COVID-19", dijo Diana W. Bianchi, M.D., directora del NICHD. "Un fármaco oral que evite la replicación del SARS-CoV-2 sería una herramienta importante para reducir la gravedad de la enfermedad".

    El equipo de estudio fue dirigido por Tracey A. Rouault, M.D., directora de la Sección del NICHD sobre Metabolismo Humano del Hierro. Descubrió la efectividad de TEMPOL al evaluar una pregunta más básica sobre cómo el virus usa su RNA replicasa, una enzima que permite al SARS-CoV-2 replicar su genoma y hacer copias de sí mismo una vez dentro de una célula.

    Los investigadores probaron si la RNA replicasa (específicamente la subunidad nsp12 de la enzima) requiere grupos de hierro y azufre para soporte estructural. Sus hallazgos indican que la replicasa de ARN del SARS-CoV-2 requiere dos grupos de hierro y azufre para funcionar de manera óptima. Estudios anteriores habían identificado erróneamente estos sitios de unión de grupos de hierro-azufre para sitios de unión de zinc, probablemente porque los grupos de hierro-azufre se degradan fácilmente en condiciones experimentales estándar.

    La identificación de esta característica de la RNA replicasa también permite a los investigadores aprovechar una debilidad del virus. TEMPOL puede degradar los grupos de hierro-azufre, y una investigación previa del Laboratorio de Rouault ha demostrado que el fármaco puede ser eficaz en otras enfermedades que involucran grupos de hierro y azufre. En experimentos de cultivo celular con el virus SARS-CoV-2 vivo, el equipo del estudio descubrió que el fármaco puede inhibir la replicación viral.

    Sobre la base de estudios previos en animales de TEMPOL en otras enfermedades, los autores del estudio señalaron que las dosis de TEMPOL utilizadas en sus experimentos antivirales probablemente podrían lograrse en tejidos que son los principales objetivos del virus, como las glándulas salivales y los pulmones.

    "Dado el perfil de seguridad de TEMPOL y la dosis considerada terapéutica en nuestro estudio, tenemos esperanzas", dijo el Dr. Rouault. "Sin embargo, se necesitan estudios clínicos para determinar si el fármaco es eficaz en los pacientes, especialmente en las primeras etapas del curso de la enfermedad, cuando el virus comienza a replicarse".

    El equipo de estudio planea realizar estudios adicionales en animales y buscará oportunidades para evaluar TEMPOL en un estudio clínico de COVID-19.

    Los autores del NIH en el estudio incluyen investigadores del Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Los autores de la Universidad Estatal de Pensilvania son financiados por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los NIH.


    Los primeros 150 a 200 nucleótidos dentro de la UTR 5 'de los alfacoronavirus están muy estructurados y se ha demostrado que se conservan a nivel estructural. Se predice que los 5 ′ UTR contienen tres vástagos de tallo conservados: [3]

    • SL1 es importante para la replicación viral, probablemente desempeñando un papel en el cambio de plantilla de la transcripción del ARN subgenómico viral (ARNsg). Las mutaciones de la parte superior de SL1 parecen tener un mayor impacto en el nivel de replicación viral.
    • SL2 es crucial para la viabilidad viral. Los nucleótidos son intercambiables siempre que la estructura permanezca estable. La interrupción de cualquier emparejamiento de G-C provoca defectos importantes en la replicación viral.
    • SL4 Se supone que desempeña un papel en la dirección de la síntesis de ARN subgenómico durante la replicación viral.

    Aguas abajo de SL4 se encuentra SL5, que se superpone con el primer ORF del genoma viral. Los tres bucles terminales de SL5 contienen una secuencia conservada 5'-UUCCGU-3 'y se cree que actúan como señal de empaquetamiento. [2]

    De forma similar al Alphacoronavirus, los primeros 150 a 200 nucleótidos dentro del Betacoronavirus 5 'UTR están muy estructurados y contienen tres vástagos de tallo conservados (SL1, SL2 y SL4).

    El SARS-CoV y BCoV tienen un vástago adicional, llamado SL3, que contiene la secuencia TRS-L en su región de bucle. [4] Esto es crucial para la síntesis de sgRNA durante la replicación viral. Sin embargo, según las predicciones, SL3 no es estable en otros Betacoronavirus como MHV.

    Al igual que otros sarbecovirus, se predice que el 5 ′ UTR de SARS-CoV-2 consta de 4 bucles de tallo distintos, a saber, SL1, SL2, SL3 y SL4. Además, hay una estructura más grande, SL5, presente, que incluye los primeros ORF de la poliproteína pp1a. Tenga en cuenta que SL3 suele estar presente en los coronavirus del SARS, pero no necesariamente se conserva entre otros Betacoronavirus. [5]

    El 5 ′ UTR de los gammacoronavirus es similar a los 5 ′ UTR de los alfa y betacoronavirus, ya que también contienen tres hélices denominadas SL1, SL2 y SL4. Además, en un subconjunto de gammacoronavirus, un tercer tallo-bucle, SL3, es observado. SL1 y SL2 tienen impactos importantes en el nivel de replicación viral, mientras que se plantea la hipótesis de que SL4 desempeña un papel como "espaciador" durante el cambio de plantilla de la síntesis de sgRNA.

    La 5'UTR de los deltacoronavirus es similar a las 5'UTR de los alfa y betacoronavirus, ya que también contienen tres hélices denominadas SL1, SL2 y SL4. Las predicciones muestran un cuarto bucle de tallo conservado (SL3) entre SL2 y SL4, a veces también observado en Beta- y Gammacoronavirus. SL3 generalmente expone la secuencia TRS-L en la región del bucle.


    Ver el vídeo: replication of RNA virus (Noviembre 2022).