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¿Cuál es el fundamento de la reducción gradual de la dosis de inmunosupresor un tiempo después del trasplante?

¿Cuál es el fundamento de la reducción gradual de la dosis de inmunosupresor un tiempo después del trasplante?


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MMF, ciclosporina, prednisolona, ​​tacrolimus, la dosis de cualquier inmunosupresor utilizado se reduce en aproximadamente 6 meses, 1 año después del trasplante.

¿Cuál es la razón de ser de esto?

¿No seguiría siendo extraño ningún aloinjerto, por muy antiguo que sea? ¿Aprende el cuerpo a considerar el yo del injerto? ¿O la respuesta sigue ahí pero la destrucción se reduce?

¿Por qué un nuevo injerto debería provocar más respuesta que uno antiguo?


Esta es una pregunta muy interesante. Una de las consideraciones más importantes en pacientes con inmunosupresión a largo plazo es el riesgo de complicaciones, ya sean infecciones o (más peligrosamente) desarrollo de cáncer; debido a esto, si podemos reducir la dosis, nos gustaría hacerlo. Este documento analiza específicamente muchos de esos riesgos. Usted menciona prednisolona, ​​que es un glucocorticoide, y los efectos secundarios (ver también aquí) de los esteroides crónicos (debido a una inmunosupresión de amplio alcance) son bien conocidos y siempre se tienen en cuenta cuando deben recetarse. La disminución gradual de los corticosteroides en la inmunosupresión a largo plazo suele ser temprana para reemplazarlos con otros medicamentos (mencionados aquí). Con respecto a los otros inmunosupresores que menciona, mencionaré más adelante micofenolato de mofetilo y tacrolimus con respecto a cómo esto es factible biológicamente; Con respecto a la ciclosporina, este estudio (ciertamente antiguo) tiene datos que ilustran las tasas de rechazo de los trasplantes renales cuando los pacientes se retiraron o disminuyeron la ciclosporina (aquí por razones financieras, pero este medicamento también tiene efectos adversos significativos) y puede verlo en la Figura 1 en el artículo que, aunque los pacientes que se retiraron por completo tuvieron muchos rechazos de aloinjertos, los que disminuyeron no los tuvieron.

Comenzaré respondiendo a su pregunta sobre qué evidencia clínica tenemos para poder hacer esto; Ha habido bastantes estudios que podrían ayudar a arrojar algo de luz sobre esto. Este estudio consideró específicamente los trasplantes de riñón, analizó a los pacientes que estaban en inmunosupresión estándar durante los 2 años posteriores a un trasplante y midió específicamente la cantidad de CTL (linfocitos T citotóxicos) reactivos contra las células del donante, y encontraron que estas células estaban significativamente reguladas a la baja en la mayoría de los pacientes 2 años después del trasplante (mientras que la actividad contra células de terceros se conservó en su mayor parte). Dado que encontraron que otras respuestas de células T no estaban afectadas, llegaron a la conclusión de que se producía una regulación negativa específica de las células específicas del donante.

Este documento también tiene algunos datos que puede consultar. Este estudio analizó específicamente el cambio de pacientes de ciclosporina a azatioprina y micofenolato de mofetilo y luego disminuyó estos. He reproducido uno de sus gráficos a continuación, que muestra la actividad de los CTL específicos del donante antes del trasplante (el grupo sin dosis), 1 año después (todavía con inmunosupresión de dosis alta) y 2 años después (con inmunosupresión de dosis baja). Las unidades son la relación entre la actividad de las células T del donante y la actividad contra blastos T de terceros del tejido del bazo (es decir, un control). Aunque puede ver que algunos pacientes han terminado con una mayor actividad después de la reducción gradual, la mayoría de los pacientes parecen tener actividades bajas similares (o incluso inferiores) a sus valores anteriores a la inmunosupresión, y estos serían los pacientes considerados para esta reducción gradual. Esto significa que ahora responden menos vigorosamente a las células del aloinjerto que a las células de control, y la proporción ha disminuido durante el tratamiento (presumiblemente, la razón por la que casi todos tienen proporciones por debajo de 1.0 antes del tratamiento es que el donante no es un individuo aleatorio sino compatible para una respuesta inmunológica más baja):

Y para otra comparación con la respuesta del cuerpo a los sustratos que no son de donantes, el mismo estudio analizó la respuesta al toxoide tetánico. Como puede ver en el gráfico a continuación, aunque la dosis alta hizo que la respuesta cayera, parece haber vuelto a recuperarse en la mayoría de los casos después de la disminución, de manera similar a la respuesta de células T de terceros pero a diferencia de la respuesta del aloinjerto (la El eje y es la proliferación de las células del bazo del paciente en respuesta al toxoide dividido por la tasa de control):

En cuanto a las razones inmunológicas por las que podemos reducir la dosis de inmunosupresor, esto no está particularmente claro, pero existen procesos conocidos que podrían ayudar a dilucidarlo. Este artículo (también sobre trasplantes de riñón) sugiere que existe una regulación a la baja específica de la actividad de los CTL dirigidos contra los antígenos presentados por la vía directa, y que esto podría ser causado por anergia, deleción o regulación. Los autores sugieren que la causa más probable es un efecto de la quimioterapia (aquí MMF y azatioprina) en las células T-reg, y especulan a partir de las pruebas que hicieron (la Discusión del artículo tiene los detalles) que el cese de la supresión de T-regs que ocurre durante la puesta a punto es lo que es responsable. También mencionan un papel para la señalización de IL-2 (necesaria para la función de T-reg, y algunos inmunosupresores la suprimen, lo que provoca un rebote en la disminución) y las células dendríticas (cuya función coestimuladora puede verse alterada por el MMF).

En cuanto al mecanismo preciso, aún no está particularmente claro, pero se cree que en la interacción entre una célula T-reg supresora y una célula T efectora CD4, esta última induce la célula T-reg a través de mecanismos aún desconocidos. , de modo que la actividad continua de las células T (por ejemplo, en la inflamación crónica o la presencia de un aloinjerto) puede regular al alza las T-reg que las suprimen. Se sabe que los T-regs son importantes para regular a la baja la inflamación crónica (presumiblemente esto es responsable del patrón en el primer gráfico que reproduje arriba, donde la actividad contra las células del donante parece disminuir más que contra las células de control, incluso en alta inmunosupresión), a través de mecanismos que se ha planteado como hipótesis para incluir células T CD4 que experimentan interacciones receptor-ligando con T-regs y les proporcionan señales para regular al alza su producción de IL-35 (que es importante para suprimir todos los tipos de células T). Dado que se sabe que la actividad supresora regulada al alza de los T-regs en la inflamación crónica regula a la baja las respuestas inmunitarias de todas las células que no son T-reg, parece que las células T cooperadoras reactivas al donante inducirán T-regs que luego regularán a la baja al donante. CTL reactivos. Este artículo que mencioné anteriormente postula que, al liberar la inmunosupresión, esta población de T-regs se recuperaría y regularía considerablemente a la baja los CTL reactivos al donante y las células T colaboradoras.

Este artículo también menciona el hecho de que la introducción de micofenolato de mofetilo cónico en pacientes con trasplante de hígado promueve la tolerancia inmunológica a los trasplantes alogénicos. Mencionan el efecto de esto en T-regs, así como en otras células inmunes.

Por interés, este artículo presenta algunas especulaciones alternativas interesantes sobre la naturaleza de los T-regs implicados en la tolerancia al trasplante de órganos. En ciertos casos, la auto-tolerancia puede desarrollarse a tejidos "nuevos", y los autores postulan que los principales T-regs implicados en la tolerancia al trasplante se forman de nuevo en respuesta a la presencia prolongada del aloinjerto, en lugar de estar predefinidos. Debido a esto, la tolerancia puede desarrollarse hasta cierto punto independientemente del régimen quimioterapéutico.

Por último, en lo que respecta al tacrolimus, este estudio dispone de datos sobre la respuesta inmunitaria durante el destete del fármaco tras un trasplante intestinal. Descubrieron que los pacientes con una respuesta inmune baja antes del destete tenían una mejor respuesta al destete y que su función inmune permanecía baja después del destete. Esto es un poco diferente a la situación del MMF que mencioné anteriormente, donde la función inmune en general parece regresar y solo la inmunogenicidad reactiva al donante permanece baja (este estudio de tacrolimus no menciona específicamente el efecto sobre las tasas de infección, pero su Figura 7 parece implicar que aquellos pacientes con baja función inmunológica (presumiblemente los destetados) tenían tasas de intervención más bajas). Específicamente, los autores concluyen aquí también que es probable que la causa sea la autorregulación del sistema inmunológico (probablemente por T-regs).

Entonces, en resumen, aún no está completamente aclarado por qué podemos hacer esto, pero la regulación al alza de los T-regs que regulan negativamente las células efectoras específicas del donante y (al menos para ciertos quimioterapéuticos) la liberación de la supresión de T-reg en la disminución puede se Importante.


Uso de la vacuna conjugada antineumocócica 13-Valent y la vacuna antineumocócica polisacárido 23-Valent entre adultos ≥65 años: recomendaciones actualizadas del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización

Tenga en cuenta:Se ha publicado una errata para este informe. Para ver la errata, haga clic aquí.

Almea Matanock, MD 1 Grace Lee, MD 2 Ryan Gierke, MPH 1 Miwako Kobayashi, MD 1 Andrew Leidner, PhD 1 Tamara Pilishvili, PhD 1 (Ver afiliaciones del autor)

Resumen

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

En 2014, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) recomendó la vacuna conjugada antineumocócica 13-valente (PCV13) en serie con la vacuna polisacárida 23-valente (PPSV23) para todos los adultos de 65 años y mayores.

¿Qué agrega este informe?

El uso de PCV13 en niños ha provocado una fuerte disminución de la enfermedad neumocócica entre adultos y niños. Basado en una revisión de la evidencia acumulada, ACIP cambió la recomendación para el uso de PCV13 en adultos.

¿Cuáles son las implicaciones para la práctica de la salud pública?

ACIP recomienda una dosis única de rutina de PPSV23 para adultos mayores de 65 años. Se recomienda la toma de decisiones clínicas compartidas con respecto a la administración de PCV13 a personas mayores de 65 años que no tengan una enfermedad inmunodeprimida, pérdida de líquido cefalorraquídeo o implante coclear y que no hayan recibido previamente PCV13. Si se toma la decisión de administrar PCV13, primero se debe administrar PCV13, seguida de PPSV23 al menos 1 año después.

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Prevención del herpes zóster

Preparado por
Rafael Harpaz, MD, Ismael R. Ortega-Sanchez, PhD, Jane F. Seward, MBBS,
División de Enfermedades Virales, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias

El material de este informe se originó en el Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias, Anne Schuchat, MD, Directora y la División de Enfermedades Virales, Larry Anderson, MD, Director.

Preparador correspondiente: Rafael Harpaz, MD, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias, CDC, 1600 Clifton Rd., NE, MS A-47, Atlanta, GA 30333. Teléfono: 404-639-6284 Fax: 404-639-8665 Correo electrónico: [email protected]

Resumen

Estas recomendaciones representan la primera declaración del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) sobre el uso de una vacuna viva atenuada para la prevención del herpes zóster (zóster) (es decir, culebrilla) y sus secuelas, que fue autorizada por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Drug Administration (FDA) el 25 de mayo de 2006. Este informe resume la epidemiología del zóster y sus secuelas, describe la vacuna contra el zóster y ofrece recomendaciones para su uso entre adultos mayores de 60 años en los Estados Unidos.

El herpes zoster es una erupción cutánea localizada, generalmente dolorosa, que ocurre con mayor frecuencia entre los adultos mayores y las personas inmunodeprimidas. Es causada por la reactivación del virus varicela zóster latente (VZV) décadas después de que se establece la infección inicial por VZV. Aproximadamente una de cada tres personas desarrollará herpes zóster durante su vida, lo que resulta en un estimado de 1 millón de episodios anualmente en los Estados Unidos. Una complicación común del herpes zóster es la neuralgia postherpética (NPH), una condición de dolor crónico, a menudo debilitante, que puede durar meses o incluso años. El riesgo de NPH en pacientes con zóster es del 10% al 18%. Otra complicación del herpes zóster es la afectación ocular, que ocurre en el 10% al 25% de los episodios de herpes zóster y puede resultar en dolor prolongado o permanente, cicatrices faciales y pérdida de la visión. Aproximadamente el 3% de los pacientes con herpes zóster son hospitalizados, muchos de estos episodios involucran a personas con una o más enfermedades inmunodeficientes. Las muertes atribuibles al herpes zóster son poco frecuentes entre las personas que no están inmunodeprimidas.

El tratamiento oportuno con los agentes antivirales orales aciclovir, valaciclovir y famciclovir disminuye la gravedad y la duración del dolor agudo por zóster. Se puede lograr un control adicional del dolor en ciertos pacientes al complementar los agentes antivirales con corticosteroides y analgésicos. La NPH establecida puede tratarse en ciertos pacientes con analgésicos, antidepresivos tricíclicos y otros agentes.

La vacuna contra el zóster con licencia es una preparación liofilizada de una cepa viva atenuada del VZV, la misma cepa utilizada en las vacunas contra la varicela. Sin embargo, su potencia mínima es al menos 14 veces la potencia de la vacuna contra la varicela de un solo antígeno. En un gran ensayo clínico, la vacuna contra el herpes zóster fue parcialmente eficaz para prevenir el herpes zóster. También fue parcialmente eficaz para reducir la gravedad y la duración del dolor y para prevenir la NPH entre los que desarrollaron el herpes zóster.

La vacuna contra el herpes zóster se recomienda para todas las personas mayores de 60 años que no tienen contraindicaciones, incluidas las personas que informan de un episodio previo de herpes zóster o que padecen enfermedades crónicas. La vacuna debe ofrecerse en el primer encuentro clínico del paciente con su proveedor de atención médica. Se administra como una dosis única de 0,65 ml por vía subcutánea en la región deltoidea del brazo. Una dosis de refuerzo no está autorizada para la vacuna. La vacuna contra el herpes zóster no está indicada para tratar el herpes zóster agudo, para evitar que las personas con herpes zóster agudo desarrollen NPH o para tratar la NPH en curso. Antes de la administración de la vacuna contra el herpes zóster, no es necesario preguntar a los pacientes sobre su historial de varicela (varicela) ni realizar pruebas serológicas para determinar la inmunidad a la varicela.

Introducción

La infección por el virus de la varicela zóster (VZV) causa dos condiciones clínicas distintas. La infección primaria por VZV causa varicela (es decir, varicela), una enfermedad de erupción contagiosa que generalmente ocurre entre los niños. Una vacuna para prevenir la infección inicial por VZV ha estado disponible en los Estados Unidos desde 1995, y el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) recomienda la vacunación rutinaria contra la varicela para todas las personas mayores de 12 meses que carecen de evidencia de inmunidad (1-3). La vacunación contra la varicela ha reducido drásticamente los casos de varicela entre los niños (3).

El VZV puede reactivarse clínicamente décadas después de la infección inicial para causar herpes zoster (es decir, culebrilla), una erupción cutánea localizada y generalmente dolorosa que ocurre con mayor frecuencia entre los adultos mayores. Aproximadamente 1 millón de casos nuevos de zóster ocurren anualmente en los Estados Unidos. Aproximadamente una de cada tres personas de la población general desarrollará herpes zóster durante su vida. Una complicación común del herpes zóster es la neuralgia postherpética (NPH), una condición de dolor crónico que puede durar meses o incluso años. En mayo de 2006, se autorizó en los Estados Unidos una vacuna viva atenuada para la prevención del zóster (ZOSTAVAX & # 174, fabricada por Merck & amp Co., Inc.) para su uso en personas mayores de 60 años. Este informe proporciona recomendaciones para el uso de la vacuna contra el herpes zóster para la prevención del herpes zóster y sus secuelas.

Métodos

En la primavera de 2005, Merck & amp Co., Inc. (Whitehouse Station, Nueva Jersey) presentó una solicitud de licencia de productos biológicos a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para una vacuna viva atenuada en investigación para la prevención del zóster sobre la base de una fase 3 ensayo clínico. Estos resultados se publicaron en junio de 2005 (4) y se presentaron en la reunión del ACIP a finales de ese mes. En septiembre de 2005, el grupo de trabajo de sarampión, paperas, rubéola y varicela del ACIP amplió su membresía para incluir a expertos en medicina para adultos y en zóster y comenzó a revisar los datos relevantes sobre el zóster y la vacuna en investigación. Poco después, este grupo de trabajo se reformó como el grupo de trabajo del ACIP sobre el herpes zóster y, durante los meses siguientes, realizó 19 conferencias telefónicas para revisar y discutir la evidencia científica relacionada con la vacuna contra el herpes zóster y el herpes zóster, incluida la epidemiología y la historia natural del herpes zóster y sus secuelas, y la seguridad. , inmunogenicidad, eficacia, financiación, almacenamiento y manipulación de la vacuna contra el zóster. El grupo de trabajo también revisó varios análisis económicos sobre la prevención del herpes zóster. Los miembros del grupo de trabajo participaron en 10 conferencias telefónicas adicionales para desarrollar y discutir opciones de recomendación para prevenir el herpes zóster. Cuando faltaba evidencia científica, las recomendaciones incorporaron opiniones de expertos de los miembros del grupo de trabajo.

Se hicieron presentaciones de materiales de antecedentes sobre el herpes zóster y la vacuna durante las reuniones del ACIP en octubre de 2005 y las tres reuniones en 2006. Después de la licencia de la vacuna el 25 de mayo de 2006, las opciones de recomendación se presentaron al ACIP en junio de 2006, y las opciones finales se presentaron en la Reunión de octubre de 2006. Durante la revisión por parte de los CDC y socios externos, se realizaron modificaciones a las recomendaciones propuestas para actualizar y aclarar la redacción del documento. A medida que se disponga de nueva información sobre la epidemiología y la prevención del zóster, el ACIP la revisará y las recomendaciones se actualizarán según sea necesario.

Fondo

Biología de VZV

El VZV es un patógeno exclusivamente humano que infecta aproximadamente al 98% de la población adulta en los Estados Unidos (5). La infección primaria ocurre típicamente durante la niñez y causa varicela. Durante su fase virémica, el VZV asociado a células obtiene acceso a las células epidérmicas, lo que provoca la erupción típica de varicela. Luego, el virus ingresa a los nervios sensoriales en sitios mucocutáneos y viaja a través del transporte axonal retrógrado a los ganglios sensoriales de la raíz dorsal adyacentes a la médula espinal, donde el virus establece una latencia permanente en los cuerpos celulares neuronales (6--7). El VZV latente está presente en aproximadamente el 1% al 7% de las neuronas ganglionares sensoriales, con & lt10 copias genómicas por célula infectada (8--10). La siembra de los ganglios de la raíz dorsal también puede ocurrir durante la viremia. La magnitud de la viremia, el número de lesiones cutáneas y la carga de VZV que establece la latencia durante la infección primaria por varicela podrían estar relacionadas (11). Como ocurre con otros miembros de la familia de los herpesvirus, el VZV no es infeccioso en su forma latente, pero puede reactivarse en un momento posterior para formar viriones intactos en las neuronas sensoriales involucradas. Estos viriones luego migran a la piel a través de los axones, se diseminan de una célula a otra y penetran en la epidermis (12). En su expresión clínica completa, el herpes zóster causa dolor, seguido de una erupción vesicular distribuida a lo largo de dermatomas superpuestos de las raíces nerviosas sensoriales afectadas.

Los factores desencadenantes de la reactivación del VZV no se han identificado y probablemente involucran múltiples factores. Sin embargo, los componentes específicos de la inmunidad mediada por células (CMI) tienen un papel importante en el control del desarrollo del zóster al prevenir la reactivación dentro de la neurona o la expresión clínica completa del VZV reactivado como zóster.La eficacia de estos componentes protectores de CMI se mantiene bien en personas inmunocompetentes durante la infancia y la edad adulta temprana. Se cree que estos componentes de CMI se mantienen parcial o sustancialmente mediante refuerzo inmunológico periódico. El "refuerzo endógeno" puede ocurrir en respuesta a la reactivación subclínica del VZV latente o al desarrollo del propio zóster, y el "refuerzo endógeno" puede ocurrir en respuesta a la exposición al VZV que circula en la población como varicela (13-19). Aunque prácticamente todos los adultos están infectados con VZV (5), no se han identificado parámetros inmunológicos específicos para distinguir quién desarrollará el herpes zóster. No se cree que los niveles de anticuerpos anti-VZV per se tengan un papel en la prevención del herpes zóster (20). Los parámetros que se han monitoreado y se correlacionan con dicha protección incluyen refuerzo anamnésico en anticuerpos anti-VZV in vivo en respuesta a la vacunación basada en VZV, y la presencia y refuerzo en células T CD4 de memoria medida in vitro por proliferación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), por frecuencia de proliferación de PBMC, o por frecuencia de PBMC que liberan interferón-g (IFN-g), todo en respuesta a antígenos VZV (21,22). Estos dos últimos parámetros se evalúan generalmente usando un ensayo de frecuencia de células respondedoras (RCF) y un ensayo de células formadoras de manchas inmunoabsorbentes ligadas a enzimas (ELISPOT) de IFN-g, respectivamente (22). Las citotoxicidades restringidas y no restringidas de clase I específicas de VZV también se han monitoreado usando lisis de células diana (23). Aunque la CMI es necesaria para el control del zóster, también pueden estar involucrados otros factores no inmunológicos (24).

Características clínicas de Zoster y PHN

El curso clínico del herpes zóster agudo es variable. Por lo general, es menos grave en niños y adultos más jóvenes. Por lo general, el zóster comienza con un pródromo. Es posible que se presenten dolor de cabeza, fotofobia y malestar, siendo menos común la fiebre. Las sensaciones anormales en la piel y el dolor de diversa gravedad son los síntomas más comunes. Estos síntomas pueden preceder a la erupción por herpes zóster en días o semanas (25) y, en raras ocasiones, pueden ser la única manifestación clínica de la reactivación del VZV (denominada zoster sine herpete) (7). El dolor se describe como doloroso, ardoroso, punzante o similar a un shock. Con frecuencia se informan alteraciones de la sensibilidad al tacto, dolor provocado por estímulos triviales y picazón insoportable.

La erupción por herpes zóster es típicamente unilateral y no cruza la línea media, erupcionando en uno o dos dermatomas adyacentes. La frecuencia de aparición de zóster en diferentes dermatomas se ha evaluado en ciertos estudios. En general, la afectación torácica, cervical y oftálmica es la más común (figura 1) (26-28). Pueden ocurrir pequeñas cantidades de lesiones fuera del dermatoma primario o adyacente. La erupción es inicialmente eritematosa y maculopapular, pero progresa para formar grupos coalescentes de vesículas claras que contienen altas concentraciones de VZV (Figura 1). Las vesículas se forman durante varios días y luego evolucionan a través de etapas pustulosas, úlceras y costras. El exantema suele durar de 7 a 10 días y cicatriza por completo en 2 a 4 semanas. Sin embargo, los cambios de pigmentación y las cicatrices pueden ser permanentes. Las sobreinfecciones estreptocócicas o estafilocócicas pueden complicar la erupción por herpes zóster (29).

Una consecuencia común y potencialmente debilitante del zóster es la PHN, un dolor persistente después de la resolución de la erupción. Las observaciones patológicas que se cree que distinguen la NPH del zóster no complicado incluyen degeneración axonal y del cuerpo celular, atrofia del asta dorsal de la médula espinal, cicatrización del ganglio de la raíz dorsal y pérdida de la inervación epidérmica del área afectada. Algunos expertos creen que este daño neuronal podría deberse a la replicación viral en curso (30,31). Además, se carece de consenso con respecto a los criterios necesarios para distinguir la calidad, la duración o la fisiopatología subyacente del dolor que ocurre con el herpes zóster frente a la NPH. Por lo tanto, la duración del dolor utilizada para definir la NPH ha sido inconsistente, desde cualquier duración después de la resolución de la erupción hasta períodos desde & gt 30 días hasta & gt 6 meses después de la aparición de la erupción.

Independientemente de la definición, el dolor de la NPH puede durar semanas o meses y, en ocasiones, persiste durante muchos años. La naturaleza del dolor PHN varía de leve a insoportable en severidad, constante, intermitente o desencadenado por estímulos triviales. Aproximadamente la mitad de los pacientes con zóster o NPH describen su dolor como & quot; quotorrible & quot o & quot; crujiente & quot ;, con una duración que varía desde unos pocos minutos hasta constante a diario o casi a diario (32). El dolor puede alterar el sueño, el estado de ánimo, el trabajo y las actividades de la vida diaria, afectando negativamente la calidad de vida y provocando retraimiento social y depresión (tabla 1) (31-33). Se han informado anécdotas de suicidio entre pacientes que padecen NPH (34 Peter Richards, MD, comunicación personal, 2007). Entre las personas que experimentan herpes zóster, los predictores de NPH incluyen la aparición y la gravedad del dolor antes y después de la aparición de la erupción, la extensión de la erupción, la distribución trigeminal u oftálmica (35,36) y la aparición de viremia (37).

Además de la PHN, el herpes zóster se asocia con una variedad de otras complicaciones. Entre las personas con herpes zóster, entre el 10% y el 25% tienen compromiso ocular, llamado herpes zoster oftálmico (HZO) (38,39) (Figura 2). El HZO puede ocurrir cuando la reactivación involucra la rama nasociliar del nervio trigémino, a veces precedida por la presencia de vesículas de zóster en la nariz (signo de Hutchinson). La queratitis ocurre en aproximadamente dos tercios de los pacientes con HZO (40), a menudo causando ulceración corneal. Otras complicaciones incluyen conjuntivitis, uveítis, epiescleritis y escleritis, retinitis, coroiditis, neuritis óptica, retracción palpebral, ptosis y glaucoma. También se producen parálisis de los músculos extraoculares. Las secuelas prolongadas o permanentes de HZO incluyen dolor, cicatrices faciales y pérdida de la visión (41).

Una complicación poco común del zóster es el síndrome de Ramsay Hunt, una parálisis del nervio facial periférico acompañada de vesículas de zóster en la oreja, el paladar duro o la lengua (42). La fisiopatología de esta complicación implica la reactivación del VZV en el ganglio geniculado del nervio facial. Los signos y síntomas adicionales del síndrome de Ramsey Hunt pueden incluir dolor, vértigo, pérdida de audición, sensibilidad al sonido, tinnitus y pérdida del gusto. Muchos pacientes no se recuperan por completo (42). La parálisis facial idiopática (parálisis de Bell) puede ser causada por una reactivación inaparente del VZV (42,43).

Ocasionalmente, el herpes zóster puede causar debilidad motora en las distribuciones nerviosas no craneales, lo que se denomina paresia por herpes zóster (44,45). No se ha determinado el mecanismo. La debilidad se desarrolla repentinamente dentro de dos a tres semanas después de la aparición del exantema y puede afectar las extremidades superiores o inferiores. También se ha descrito parálisis diafragmática. El pronóstico de la paresia por zóster es bueno (46). Zoster también puede resultar en disfunción autonómica, causando retención urinaria y pseudoobstrucción del colon.

En raras ocasiones, los pacientes experimentarán déficits neurológicos focales agudos semanas o meses después de la resolución de la erupción por herpes zóster, que involucran la distribución del trigémino contralateral a la erupción inicial. Se cree que este síndrome de accidente cerebrovascular isquémico, denominado angiítis granulomatosa, se debe a la extensión directa del VZV desde el ganglio trigémino a la arteria carótida interna o sus ramas, lo que produce inflamación (30). La mortalidad por este síndrome es sustancial. Otras complicaciones neurológicas raras del zóster incluyen mielitis, meningitis aséptica y meningoencefalitis. El pronóstico para estas afecciones es bueno, aunque la encefalomielitis puede poner en peligro la vida. También se ha informado del síndrome de Guillain-Barr & eacute en asociación con el zóster (47).

En personas inmunodeprimidas, el zóster inicialmente puede presentarse típicamente. Sin embargo, la erupción tiende a ser más grave y prolongada su duración (48,49). Un riesgo específico para las personas con algunas enfermedades inmunosupresoras es la diseminación de la erupción por herpes zóster. La verdadera diseminación cutánea generalmente ocurre solo entre pacientes inmunodeprimidos, y ocurre hasta en 37% de los casos de herpes zóster en ausencia de tratamiento antivírico (49--54). La diseminación generalmente comienza con una erupción dermatómica; sin embargo, la erupción a veces comienza sin compromiso dermatómico primario (54).

La diseminación cutánea no pone en peligro la vida; sin embargo, es un marcador de viremia por VZV que puede sembrar pulmones, hígado, intestino y cerebro y causar neumonía, hepatitis, encefalitis y coagulopatía intravascular diseminada en 10 a 50% de los episodios. La diseminación visceral sin afectación cutánea puede ocurrir en personas profundamente inmunodeprimidas. Incluso con el tratamiento antiviral, la tasa de letalidad por diseminación visceral es del 5% al ​​15%, y la mayoría de las muertes se atribuyen a neumonía (49,54,55).

El riesgo de complicaciones neurológicas del zóster generalmente aumenta en personas inmunodeprimidas. Estas complicaciones, que pueden ser agresivas e incluso fatales, incluyen mielitis, encefalitis crónica, ventriculitis, meningoencefalitis y parálisis craneales (30). Sin embargo, el riesgo de NPH no aumenta apreciablemente entre las personas inmunodeprimidas que desarrollan herpes zóster (30).

En comparación con otras personas inmunodeprimidas, las características clínicas del zóster son menos graves y la diseminación visceral menos común entre las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (56,57). Algunas presentaciones de zóster que son exclusivas de las personas infectadas por el VIH incluyen erupciones cutáneas atípicas (58,59) y una variante agresiva de necrosis retiniana aguda que generalmente resulta en ceguera (60). También se ha informado de necrosis del hueso alveolar y exfoliación de los dientes (61).

Diagnóstico

Es posible que el diagnóstico de herpes zóster no sea posible en ausencia de exantema (p. Ej., Antes del exantema o en casos de herpeto sinusoidal de herpes zóster). Los pacientes con dolor localizado o sensaciones cutáneas alteradas pueden someterse a evaluación para detectar cálculos renales, cálculos biliares o enfermedad de las arterias coronarias hasta que aparezca la erupción por herpes zóster y se haga el diagnóstico correcto (62). En su manifestación clásica, los signos y síntomas del zóster suelen ser lo suficientemente distintivos como para hacer un diagnóstico clínico preciso una vez que ha aparecido la erupción (63). En ocasiones, el herpes zóster puede confundirse con impétigo, dermatitis de contacto, foliculitis, sarna, picaduras de insectos, urticaria papular, candidiasis, dermatitis herpetiforme o erupciones por fármacos. Con mayor frecuencia, el herpes zóster se confunde con la erupción del virus del herpes simple (HSV), incluido el eccema herpético (4,31,64-66). La precisión del diagnóstico es menor para los niños y los adultos jóvenes en los que la incidencia del zóster es menor y sus síntomas son menos clásicos.

En algunos casos, particularmente en personas inmunodeprimidas, la ubicación de la erupción puede ser atípica o puede ocurrir una complicación neurológica mucho después de la resolución de la erupción. En estos casos, las pruebas de laboratorio pueden aclarar el diagnóstico (67--71). Los frotis de Tzanck son económicos y se pueden utilizar junto a la cama para detectar células gigantes multinucleadas en muestras de lesiones, pero no distinguen entre infecciones por VZV y HSV. El VZV obtenido de lesiones se puede identificar mediante cultivo de tejidos, pero esto puede llevar varios días y se producen resultados falsos negativos porque el virus viable es difícil de recuperar de las lesiones cutáneas. La tinción directa con anticuerpos fluorescentes (DFA) de las células infectadas por VZV en un raspado de células de la base de la lesión es rápida y sensible. El DFA y otros métodos de detección de antígenos también se pueden utilizar en material de biopsia, y se observan inclusiones nucleares eosinofílicas (Cowdry tipo A) en histopatología. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) realizadas en un laboratorio experimentado también se pueden utilizar para detectar el ADN del VZV de forma rápida y sensible en material de lesión recolectado adecuadamente, aunque la prueba de PCR del VZV no está disponible en todos los entornos. En algunos laboratorios se ha utilizado una modificación de las técnicas de diagnóstico por PCR para distinguir el VZV de tipo salvaje de la cepa Oka / Merck utilizada en las vacunas autorizadas contra la varicela y el zóster.

En personas inmunodeprimidas, incluso cuando el VZV se detecta mediante métodos de laboratorio en muestras de lesiones, es posible que no sea posible distinguir la varicela del herpes zóster diseminado mediante un examen físico (72) o serológicamente (73-75). En estos casos, un historial de exposición al VZV, un historial de que la erupción comenzó con un patrón dermatómico y los resultados de las pruebas de anticuerpos contra el VZV en el momento de la aparición de la erupción o antes podrían ayudar a guiar el diagnóstico.

Transmisión Zoster

Las lesiones por herpes zóster contienen altas concentraciones de VZV que pueden propagarse, presumiblemente por vía aérea (76,77), y causar varicela primaria en personas susceptibles expuestas (77,78-83). El herpes zóster localizado solo es contagioso después de la erupción de la erupción y hasta que la lesión forma una costra. El zóster es menos contagioso que la varicela (78). En un estudio de transmisión del VZV a partir del zóster, la varicela ocurrió entre el 15,5% de los contactos domésticos susceptibles (78). Por el contrario, después de la exposición del hogar a la varicela, un estudio más reciente demostró la transmisión del VZV entre el 71,5% de los contactos susceptibles (84). En el ámbito hospitalario, se ha documentado la transmisión entre pacientes o de pacientes a personal sanitario, pero no se ha documentado la transmisión del personal sanitario a los pacientes. Las personas con zóster localizado tienen menos probabilidades de transmitir el VZV a personas susceptibles en entornos domésticos u ocupacionales si sus lesiones están cubiertas (85).

Epidemiología del zóster y complicaciones

VZV de tipo salvaje. Debido a que el herpes zóster refleja la reactivación del VZV latente, el factor de riesgo principal y una condición previa necesaria para el herpes zóster es la infección previa por VZV. Aproximadamente el 99,5% de la población de EE. UU. De & gt 40 años tiene evidencia serológica de infección previa, incluidos todos los subgrupos evaluados, por lo tanto, todos los adultos mayores tienen riesgo de zóster (5), aunque muchos no pueden recordar antecedentes de varicela (86-90) . La vacuna contra la varicela es eficaz para prevenir la infección inicial por VZV de tipo salvaje en personas no infectadas previamente. Cualquier infección por VZV de tipo salvaje que se prevenga no puede reactivarse como herpes zóster.

La edad en el momento de la infección inicial por VZV influye en la edad a la que se produce el zóster. Las personas que adquieren una infección intrauterina o de la primera infancia por VZV tienen un mayor riesgo de padecer zóster pediátrico (91--93). Cuando las infecciones por VZV ocurren antes de los 2 meses de edad, el riesgo de que ocurra el zóster a la edad de 12 años aumenta & gt35 veces en comparación con el riesgo de que ocurran infecciones por VZV después de la infancia (92). Otras series de casos sugieren que el riesgo de zóster pediátrico también podría aumentar en niños que experimentaron varicela en edades mayores (94). Por el contrario, el riesgo de herpes zóster puede disminuir en personas nacidas en países (95) o que viven en comunidades (96) donde la infección por varicela tiende a ocurrir en edades posteriores. Estas observaciones sugieren que los cambios en la epidemiología de la varicela causada por la vacunación contra la varicela o por otros factores pueden alterar la epidemiología del zóster, particularmente el zóster pediátrico.

Oka / Merck Strain VZV. Entre los receptores de la vacuna, la cepa atenuada Oka / Merck del VZV incluida en la vacuna contra la varicela también puede establecer una infección latente y reactivarse clínicamente como herpes zóster (97). El zóster causado por la cepa VZV de Oka / Merck no se puede distinguir por motivos clínicos del zóster causado por el VZV de tipo salvaje. Se desconoce el riesgo de herpes zóster causado específicamente por la cepa VZV de Oka / Merck porque es posible que los receptores de la vacuna contra la varicela ya hayan sido infectados con VZV de tipo salvaje o se hayan infectado con VZV de tipo salvaje después de la vacunación (es decir, debido al fracaso de la vacuna) que también podría reactivarse. Por lo tanto, la tasa de todos los episodios de herpes zóster entre los receptores de la vacuna contra la varicela define el límite superior del riesgo del subconjunto de episodios causados ​​por la cepa VZV de Oka / Merck. El riesgo de herpes zóster en niños inmunodeprimidos fue aproximadamente un 65% menor para aquellos que habían recibido la vacuna contra la varicela en comparación con aquellos con una infección previa por varicela de tipo salvaje (98,99). En los niños inmunocompetentes, el riesgo también parece reducirse entre los que reciben una dosis de la vacuna en comparación con los niños con antecedentes de varicela de tipo salvaje, aunque se necesita un seguimiento más prolongado (99-101). No se ha estudiado el riesgo de herpes zóster en niños inmunocompetentes después de 2 dosis de la vacuna contra la varicela. En conjunto, estos estudios sugieren que el riesgo de la cepa zóster de Oka / Merck después de la vacunación contra la varicela no es mayor, y probablemente considerablemente menor, que el de la infección por varicela de tipo salvaje, a pesar de que la adquisición del VZV de Oka / Merck a través de la vacunación generalmente ocurre a una edad temprana. edad temprana (es decir, se recomienda la vacunación contra la varicela para niños de> 12 meses [1-3]), que podría ser un factor de riesgo para el zóster pediátrico. A medida que los receptores de la vacuna contra la varicela envejecen, se puede evaluar el riesgo y la manifestación de la cepa zóster Oka / Merck en personas mayores con mayor riesgo de complicaciones del zóster.

Influencia en el zóster. La edad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de herpes zóster (Figura 3). Prácticamente todos los estudios realizados en numerosos entornos y con varios diseños de estudio han indicado una asociación entre la edad y el aumento de la incidencia de zóster, que se extiende a las cohortes más antiguas (4,62,95,102-104). Un estudio indicó que la incidencia de zóster aumentó con la edad en un factor de & gt10, de 0,74 por 1000 personas-año en niños de & lt10 años a 10,1 por 1000 personas-año en personas de 80 a 89 años, con gran parte del aumento a partir de los 50 años. --60 años (13). Aproximadamente el 50% de las personas que viven hasta los 85 años habrán experimentado el zóster (105,106).

El papel importante de la edad como factor de riesgo para el herpes zóster está presumiblemente relacionado con la pérdida de componentes de la respuesta CMI específica del VZV debido al envejecimiento (es decir, la senescencia inmune) posiblemente combinado con la disminución de la inmunidad que podría ocurrir con el tiempo después de la infección inicial por varicela. La pérdida de inmunidad específica permite al VZV completar el proceso de reactivación y extenderse a la epidermis para producir la enfermedad clínica plenamente expresada (12). Aunque no se han identificado correlaciones precisas de protección contra el zóster, ciertas respuestas de CMI al antígeno VZV disminuyen con la edad (21,22,107,108).

Influencia en PHN. Entre las personas que padecen herpes zóster, el factor de riesgo principal para el desarrollo de NPH es la edad. Varios estudios han indicado que el riesgo de NPH entre las personas con zóster aumenta con la edad, en particular para las personas mayores de 50 años (13,35,62,109,110) (Figura 3). En un estudio, el riesgo de experimentar al menos 2 meses de dolor por NPH aumentó 27,4 veces entre los pacientes de & gt 50 años en comparación con los de & lt50 años (109). Aproximadamente el 80% -85% de la PHN se produce en pacientes con zóster de> 50 años (62).

Los resultados de un ensayo de vacunas grande, aleatorizado y controlado en los Estados Unidos (4) indicaron que la incidencia de casos confirmados de herpes zóster en una cohorte de personas inmunocompetentes de & gt 60 años fue un 11% mayor entre las mujeres (11,8 frente a 10,7 casos por 1000 personas). años en mujeres y hombres, respectivamente).Un estudio de cohorte prospectivo en los Países Bajos documentó un 38% más de casos entre mujeres que entre hombres (razón de posibilidades = 1,38 [intervalo de confianza [IC] del 95% = 1,22-1,56) después de controlar por edad y otros factores de riesgo de zóster (111). Otros estudios (13,102-104,112) que utilizaron una variedad de métodos también demostraron un exceso de herpes zóster estandarizado por edad entre las mujeres. Sin embargo, algunos investigadores no encontraron diferencias por sexo (36,38,105,113-115). Las mujeres con zóster también pueden tener un mayor riesgo específico de edad de desarrollar NPH en comparación con los hombres (35,62).

Ciertos estudios han sugerido diferencias raciales en el riesgo de herpes zóster. En Carolina del Norte, los casos de herpes zóster a lo largo de la vida informados y la incidencia informada fueron menores en los negros en un 65% y 75%, respectivamente, en comparación con los blancos después de controlar los factores de confusión relevantes (115,116). Un estudio en el Reino Unido indicó que el riesgo de herpes zóster en los pacientes era un 54% menor entre los negros después de ajustar por edad, sexo, país de nacimiento o contactos de la infancia en el hogar (95). Se desconocen las razones de estas diferencias raciales.

Variación geográfica o estacional

La mayoría de los estudios no han documentado un patrón estacional de incidencia de zóster (13,38,92,95,105,117). Ciertos estudios han informado la estacionalidad del verano, en particular para las zonas de piel expuestas. Este patrón podría estar relacionado con la irradiación ultravioleta que alcanza su punto máximo durante los meses de verano y podría servir como desencadenante del herpes zóster (28,118,119). No existen estudios sobre la variación en la incidencia del herpes zóster por latitud. El estado urbano / rural no parece ser un factor de riesgo para el herpes zóster (95).

Inmunocompetencia alterada

A diferencia de otras enfermedades prevenibles por vacunación, la epidemiología del herpes zóster no está directamente relacionada con la exposición, sino con la biología subyacente a la relación virus-huésped que permite la reactivación del VZV latente. Debido a que la CMI juega un papel clave en el control tanto del desarrollo del zóster como de las características de su expresión clínica, las deficiencias en la CMI, independientemente de su etiología, son factores de riesgo tanto para el zóster como para sus manifestaciones graves. Aunque la magnitud del riesgo de herpes zóster puede ser extremadamente alta entre las personas inmunodeprimidas, el riesgo atribuible a la población general es modesto porque la inmunosupresión es poco común (62,103,114).

La incidencia de herpes zóster aumenta sustancialmente en personas con neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos (120). Las tasas son más altas entre los niños con estas afecciones. La magnitud del riesgo depende tanto de la naturaleza del cáncer subyacente como del tipo de tratamiento (121). Aunque la incidencia de herpes zóster en pacientes con tumores sólidos es & lt5%, esta tasa es muchas veces mayor que la de las personas no afectadas de la misma edad (120). Los pacientes con enfermedad de Hodgkin tienen un riesgo particularmente alto de zóster, con riesgos acumulativos durante la enfermedad y su tratamiento de hasta 27,3% (51,53,120,122-127).

El herpes zóster es común después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Las tasas son del 13% al 55% durante el primer año (54,128,129). Las tasas aumentan después de los trasplantes de órganos sólidos (renal, cardíaco, hepático y pulmonar) (5% - 17%). La incidencia es más alta durante los meses inmediatamente posteriores al procedimiento y la mayoría de los casos de herpes zóster ocurren dentro del año posterior al trasplante (130-132).

El riesgo de herpes zóster y su recurrencia es elevado en personas infectadas por el VIH. Se han informado tasas de herpes zóster de 29,4 a 51,5 por 1000 personas-año entre adultos infectados por el VIH, lo que refleja un aumento de 12 a 17 veces en comparación con las personas VIH negativas (56,133-136). Para los niños infectados por el VIH, el riesgo es aún mayor (467 por 1000 personas-año), especialmente entre los niños que adquieren la infección por VZV cuando están profundamente inmunosuprimidos (137). La mayoría de los estudios han documentado un aumento del riesgo de herpes zóster a medida que disminuyen los recuentos de linfocitos T CD4 +, pero el riesgo aumenta nueve veces incluso entre las mujeres infectadas por el VIH con recuentos de linfocitos T CD4 + & gt750 / & # 181 L en comparación con los controles VIH negativos (135) . Sin embargo, el riesgo podría disminuir en recuentos de células T CD4 + & lt50 células / & # 181 L (136). Las personas infectadas con el VIH también tienen un mayor riesgo de recurrencia del zóster.

El riesgo de herpes zóster parece ser elevado en personas con enfermedades inflamatorias; sin embargo, para la mayoría de estas afecciones, los datos son insuficientes para determinar qué parte del riesgo es atribuible a la enfermedad subyacente frente a su tratamiento. El zóster se ha asociado con el lupus eritematoso sistémico (LES), con tasas de 15 a 91 por 1000 personas-año (138 a 143). El riesgo de herpes zóster también aumenta entre las personas con artritis reumatoide (índice de riesgo ajustado = 1,9 [IC del 95% = 1,8-2,0]), con una incidencia de aproximadamente 10 casos por 1000 personas-año informados (144,145). Los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen una incidencia informada de 45 casos de zóster por 1000 personas-año (146), y las recurrencias en estos pacientes son comunes. En un estudio, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se asociaron con un riesgo significativamente mayor de herpes zóster (tasas de incidencia = 1,6 y 1,2, respectivamente). El aumento se debió, en parte, al uso de medicamentos inmunosupresores (147). Para todas estas afecciones, el herpes zóster generalmente no pone en peligro la vida, aunque la diseminación cutánea es más común y se han informado muertes en estos pacientes (138,141,142).

Ciertos estudios han evaluado el riesgo de zóster en personas con otras condiciones comórbidas no inflamatorias, aunque los hallazgos no han sido consistentes. Dos estudios han documentado una asociación entre el zóster y la diabetes mellitus (148,149). Sin embargo, esta asociación no se indicó en otros dos estudios (150,151). Otro estudio documentó un mayor riesgo de zóster en personas a las que posteriormente se les diagnosticó esclerosis múltiple (152).

Exposición a VZV / refuerzo externo

El VZV puede transmitirse a partir de lesiones de zóster para causar varicela primaria en personas susceptibles. Aunque algunos expertos han sugerido que el zóster puede ser causado directamente por la exposición al VZV por varicela o por otros casos de zóster (72,153,154), en general, el zóster no se asocia con epidemias de varicela. Además, el zóster no tiene un patrón estacional que sugiera que se transmite directamente a partir de la varicela (13,28,38,92,105,117). Teóricamente, la reactivación del VZV latente podría desencadenarse por la exposición a VZV exógeno (123,153); sin embargo, no hay evidencia que sugiera que tales episodios ocurran con más frecuencia de lo que se esperaría que ocurrieran por casualidad.

Por el contrario, la exposición a la varicela podría reducir el riesgo de herpes zóster (13). La protección podría mantenerse parcialmente por la exposición a la varicela que circula en la población y el refuerzo exógeno resultante de la inmunidad específica al VZV (15,117,155). Un análisis de los datos de vigilancia del Reino Unido indicó una relación inversa entre la incidencia anual de varicela en niños de <5 años y la incidencia de zóster en adultos de 15 a 44 años (117). Un estudio de casos y controles en el Reino Unido (15) documentó una reducción gradual del riesgo de herpes zóster en función del número de contactos de varicela durante un período de 10 años. El análisis multivariado sugirió una reducción del 74% en el riesgo de herpes zóster entre las personas con tres a cuatro exposiciones a varicela en comparación con aquellas sin exposición, con una tendencia significativa que sugiere cierta reducción con menos de tres exposiciones. Los contactos sociales con los niños (como un sustituto de la exposición a la varicela) y el contacto laboral con los niños enfermos fueron protectores (15). Un análisis de cohorte basado en datos de una red de médicos centinela en el Reino Unido (155) sugirió que los adultos que vivían con niños tenían tanto una mayor exposición a la varicela como una disminución del 25% en la incidencia de zóster. El análisis estimó que este efecto potenciador duró un promedio de 20 años (IC 95% = 7-41 años). Sin embargo, las personas que viven o interactúan con niños pueden tener una salud subyacente diferente en comparación con las personas sin exposición a los niños, lo que podría ser un factor de confusión en estos estudios. Otra evidencia de que la exposición a la varicela podría proteger contra el zóster incluye los posibles efectos que tuvo la exposición doméstica a la varicela contra el desarrollo posterior del herpes zóster entre los niños con leucemia (156). Finalmente, la eficacia de la vacuna contra el herpes zóster (4) respalda el concepto de que la exposición al VZV exógeno puede reducir el riesgo de herpes zóster, presumiblemente al aumentar la inmunidad específica contra el VZV.

También existe evidencia contraria de que la exposición a la varicela no reduce el riesgo de herpes zóster. Las mujeres tienen un mayor riesgo de contraer herpes zóster (13,102,103,110,111) a pesar del hecho de que las mujeres probablemente estén más expuestas a los niños pequeños que padecen varicela. Un estudio japonés indicó que el riesgo de herpes zóster en los niños no disminuyó con las exposiciones repetidas a la varicela (92).

Aunque una cantidad suficiente de exposiciones a varicela podría reducir el riesgo de zóster en poblaciones seleccionadas, no está claro si dichos niveles de exposición desempeñan un papel importante desde el punto de vista epidemiológico en la reducción del riesgo de zóster entre la población general de adultos mayores que tienen el mayor riesgo de contraer herpes zóster. la enfermedad y, de ser así, cuánto tiempo durarían esos efectos en los ancianos.

Al igual que con los instintos orofaciales y genitales del VHS, el herpes zóster se ha relacionado de manera anecdótica con el estrés. Sin embargo, solo se han realizado dos evaluaciones rigurosas del papel del estrés psicológico en el herpes zóster. Un estudio de casos y controles documentó una asociación significativa con el número de eventos vitales estresantes dentro de los 6 meses posteriores al zóster informado (p = 0,012) (157). Un estudio de cohorte prospectivo indicó una asociación no significativa (p = 0,078) entre el riesgo de herpes zóster y los acontecimientos vitales negativos.

El trauma o la cirugía podrían provocar la reactivación del VZV en el ganglio de la raíz dorsal afectado y aumentar el riesgo de erupción por herpes zóster en ese dermatoma. Tal desarrollo parecería ser específico y fácil de determinar, y ciertos informes y series de casos describen tales eventos (158--161). Un estudio de casos y controles recopiló información sobre traumatismos y / o cirugías recientes en pacientes que desarrollaron herpes zóster y en controles emparejados. La frecuencia de traumatismo en sitios sin zóster fue similar entre los dos grupos, pero los pacientes con zóster tenían significativamente más probabilidades que los controles de informar traumatismo en el sitio de su zóster durante el mes anterior al inicio del zóster (OR ajustado = 12,1 [IC del 95% = 1,5- -97,6] p = 0,002) (24). La base por la cual estos estímulos provocan el herpes zóster no está clara, pero sugieren que los factores no inmunológicos pueden desempeñar funciones importantes en la fisiopatología del herpes zóster.

Finalmente, un estudio indicó que la ingesta de micronutrientes en la dieta protegía contra el herpes zóster. El índice de masa corporal no pareció estar asociado con el riesgo de herpes zóster (162). También se ha informado de predisposición genética al zóster (163).

Tasas de población de Zoster y PHN

El zoster no es una afección notificable en los Estados Unidos, por lo tanto, la incidencia se ha inferido a partir de una variedad de estudios. Las tasas observadas han variado sustancialmente en función de los métodos para la determinación de casos, el acceso a la atención médica y las definiciones de casos. La distribución de edad en la población en estudio también es una consideración importante al comparar estos estudios porque el zóster puede variar dramáticamente entre los sitios de estudio. No se pueden extraer conclusiones de las comparaciones de estudios cruzados sin ajustar por edad o comparar directamente las tasas específicas por edad. Las diferencias en la prevalencia de inmunosupresión o en la composición racial también pueden influir en la incidencia de zóster en toda la población. Además, la incidencia de herpes zóster parece haber ido en aumento durante las últimas décadas, incluso después de ajustar por otros factores, aunque este aumento no se ha observado de manera constante.

A pesar de estas limitaciones, se han realizado ciertos análisis de la incidencia del herpes zóster en los Estados Unidos. La incidencia en todos los estudios varió de 3,2 a 4,2 por 1000 habitantes por año (ajustada por edad a la población de EE. UU. De 2000) (62,103,104,114,164,165), lo que se traduce en un estimado de 1 millón de casos al año. En todos los estudios, se produjo un aumento sustancial en la incidencia de zóster con la edad y se extendió a los estratos más viejos para todas las personas de> 60 años, la incidencia anual fue de aproximadamente 10 por 1000 personas (62,103,104,114,164,165), similar a la incidencia anual de 11,1 por 1000 observada durante el ensayo de la vacuna contra el zóster (4). Sobre la base de estos datos, se estima que el 32% de las personas en los Estados Unidos experimentarán zóster durante su vida (datos no publicados de los CDC, 2007).

Ciertos estudios proporcionan evidencia de una incidencia creciente de herpes zóster específica por edad en los Estados Unidos (38,62,165,166), aunque otros estudios no han mostrado tal tendencia (104). Los aumentos observados no pueden atribuirse únicamente a cambios en la epidemiología de la varicela, porque la documentación de los aumentos es anterior a la autorización de la vacuna contra la varicela en los Estados Unidos en 1995 (38) y porque también se informan aumentos específicos por edad a lo largo del tiempo en ciertos entornos internacionales. incluso en ausencia de programas de vacunación contra la varicela (105,167,168). Debido a que la base de este aumento sigue sin estar clara, es difícil predecir si el riesgo de herpes zóster específico por edad seguirá aumentando en el futuro.

La evaluación eficaz de los riesgos de herpes zóster recurrente (es decir, episodios segundos o posteriores) en personas inmunocompetentes requiere poblaciones grandes, seguimiento a largo plazo, duración adecuada y confirmación de laboratorio. Aunque los datos son limitados, ciertos estudios sugieren una tasa de recurrencia que es comparable a la tasa de episodios iniciales (13,38,114). En el condado de Olmsted, Minnesota, se llevó a cabo un estudio comunitario sobre el zóster diagnosticado por un médico. El período de observación duró 6 años. De 1,669 personas que experimentaron un episodio de zóster durante ese período, 24 experimentaron un segundo episodio, lo que sugiere una alta incidencia de recurrencia del zóster y no proporciona evidencia de que un episodio de zóster proteja contra la recurrencia (62). Se observaron observaciones similares en un estudio anterior basado en encuestas (169). En el Estudio de prevención del herpes zóster, dos de los aproximadamente 20.000 que recibieron placebo de la vacuna tuvieron dos episodios de herpes zóster en los 3 años posteriores al episodio inicial. Estos casos proporcionan la primera evidencia confirmada por laboratorio de que el zóster puede reaparecer en personas inmunocompetentes, incluso poco después del episodio inicial (4).

Hospitalizaciones y muertes por zóster

Hospitalizaciones. Las conclusiones sobre la hospitalización por zóster deben interpretarse con cuidado si se derivan de datos administrativos. Los datos administrativos del hospital a menudo no distinguen los episodios de herpes zóster que fueron motivo de hospitalización de aquellos episodios que fueron incidentales a la hospitalización o que ocurrieron durante una estancia hospitalaria prolongada. La NPH en el momento de una hospitalización no relacionada también puede codificarse como herpes zóster. Además, es posible que las condiciones inmunosupresoras subyacentes no estén disponibles o no se recopilen a partir de datos administrativos. Estos factores impiden la determinación de la porción de hospitalizaciones que podría prevenirse con una vacuna viva atenuada que está contraindicada para personas inmunodeprimidas.

Dadas estas limitaciones, las tasas anuales brutas de hospitalización por zóster han oscilado entre 2,1 por 100.000 habitantes en una población de atención administrada del norte de California (170) a 4,4 por 100.000 habitantes en Inglaterra (171). Se identificó una tasa bruta de 16,1 por 100.000 habitantes en un análisis de los datos de hospitalización en todo Connecticut que incluían todos los episodios de herpes zóster, no solo el diagnóstico de alta primaria (172).

En un estudio de base comunitaria en el condado de Olmsted, Minnesota, aproximadamente el 3% de los pacientes con zóster fueron hospitalizados por la enfermedad (62). Aunque los valores difieren sustancialmente, todos los estudios indican que las tasas de hospitalización por herpes zóster aumentan con la edad (170,172-174). En el estudio de Connecticut, las tasas de hospitalización por herpes zóster fueron aproximadamente 75 veces mayores entre las personas de & gt 85 años que entre las personas de & lt30 años (172). Aunque no se dispone de denominadores precisos, los riesgos de hospitalización también aumentaron entre las personas con inmunocompetencia alterada aproximadamente el 30% de todas las personas hospitalizadas con episodios de herpes zóster tenían una o más afecciones inmunodeficientes, principalmente neoplasias malignas (82%) e infección por VIH (8%) (62,172) . Las complicaciones del sistema nervioso central y oftalmológicas representaron la mayoría de las complicaciones notificadas entre los casos de zóster hospitalizados (172-174), aunque la sobreinfección bacteriana fue común en una serie (175). Otro estudio indicó que el 0,5% de los pacientes con zóster confirmado fueron hospitalizados antes de que su erupción por zóster se desarrollara por síndromes de dolor prodrómico que incluyen sospecha de infarto de miocardio, dolor de cabeza severo de inicio reciente, dolor de espalda y dolor abdominal que provocó apendicectomía (62).

Fallecidos. Sobre la base de la experiencia clínica y en ausencia de muertes relacionadas con el herpes zóster en los estudios de cohortes, algunos expertos creen que la mortalidad por herpes zóster parece ser poco común, particularmente entre personas sanas (176). Es posible que los registros vitales no distingan las muertes atribuidas al herpes zóster de las muertes accidentales que ocurren simplemente en presencia de herpes zóster, y es posible que no capturen información sobre el estado inmunológico entre esas muertes. Un estudio australiano que utilizó datos administrativos indicó que el 1% de los pacientes hospitalizados con un diagnóstico primario de zóster murió; el número de muertes directamente atribuibles al zóster no se validó (174). Ciertos análisis han indicado que casi todas las muertes por herpes zóster ocurren en ancianos, con una tasa & gt 10 veces mayor entre personas de & gt65 años (171,173,174). La inmunosupresión también parece ser un factor de riesgo de mortalidad por herpes zóster. En un estudio, el 52% de los pacientes hospitalizados con herpes zóster que murieron tenían una o más afecciones inmunodeficientes (p. Ej., Neoplasias malignas, leucemia y VIH). En ese estudio, el riesgo de muerte en personas con afecciones inmunodeprimidas fue del 8,7%, el riesgo en personas sin estas afecciones fue del 3,7% (172).

Es difícil sacar conclusiones de los estudios sobre el riesgo de NPH porque las definiciones de NPH varían y los resultados están influenciados por muchos factores, incluida la fuente y la edad de la población de estudio. Entre los pacientes con herpes zóster tratados con un placebo en los ensayos clínicos de fármacos antivirales, aproximadamente un tercio todavía tenía dolor después de 3 meses y aproximadamente un cuarto tenía dolor a los 6 meses (177,178). Sin embargo, estos ensayos podrían incluir una población de pacientes con dolor por herpes zóster más severo, introduciendo así un sesgo de detección que podría aumentar los riesgos estimados de NPH. En un ensayo clínico de fase 3 de la vacuna contra el herpes zóster (4), se produjo el herpes zóster entre 642 receptores de placebo, el riesgo de que el dolor persistiera al menos 30, 60, 90, 120 o 180 días entre estas personas fue del 30,3%, 17,6%, 12,5%, 8,4 % y 5,1%, respectivamente. Es posible que los resultados del ensayo no reflejen los riesgos de progresión a NPH en entornos comunitarios porque la verificación, el diagnóstico y el tratamiento antiviral del zóster fueron estandarizados y completos. Sin embargo, en un estudio comunitario en el condado de Olmsted, Minnesota, en el que se capturaron casi todos los eventos médicos, el riesgo de NPH en pacientes con zóster fue del 18%, 13% y 10% cuando se definió NPH como al menos 30, 60. y 90 días de dolor, respectivamente (62).

Tratamiento y manejo inespecífico del herpes zóster y la PHN

El tratamiento del zóster agudo, la prevención del desarrollo de NPH en pacientes con zóster agudo y el tratamiento de pacientes con NPH actual son problemas clínicos complejos con incertidumbres en curso e investigación activa (31). La FDA aprobó el aciclovir, el famciclovir y el valaciclovir para el tratamiento del herpes zóster en pacientes inmunocompetentes. Los tres son análogos de nucleósidos que inhiben la replicación de los virus del herpes humano, incluido el VZV. Los ensayos clínicos han indicado que estos agentes, tomados por vía oral, reducen la duración de la diseminación viral y la formación de lesiones, reducen el tiempo de curación del exantema y disminuyen la gravedad y duración del dolor agudo por zóster y el riesgo de progresión a NPH. Debido a que los tres agentes antivirales son seguros y bien tolerados, muchos expertos recomiendan que se considere el tratamiento para todos los pacientes elegibles con zóster, y recomiendan específicamente el tratamiento para las personas mayores de 50 años que tienen dolor moderado o intenso, erupción cutánea moderada o grave o afectación. de dermatomas no truncales (31). En los ensayos clínicos, el tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores a la aparición de la erupción, un momento biológicamente arbitrario que a menudo no es factible en la práctica clínica. No se han estudiado los beneficios del tratamiento posterior (31). Si el tratamiento no puede iniciarse dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la erupción, los expertos recomiendan que se inicie lo antes posible, especialmente en presencia de formación de nuevas vesículas o de complicaciones.

Dos ensayos clínicos han evaluado el papel de los corticosteroides en combinación con aciclovir para el tratamiento del herpes zóster y la prevención de la NPH posterior (179,180). Los pacientes con riesgo de toxicidad relacionada con los esteroides (p. Ej., Aquellos con diabetes mellitus o gastritis) fueron excluidos de los ensayos. Un ciclo de reducción gradual de corticosteroides de 3 semanas disminuyó el dolor por zóster agudo y disminuyó el tiempo hasta la cicatrización cutánea, el cese de la terapia analgésica y el regreso del sueño ininterrumpido y las actividades diarias normales. Sin embargo, ninguna evidencia indicó que el uso de corticosteroides previniera el desarrollo de NPH. Teóricamente, los corticosteroides deberían ser igualmente eficaces en combinación con valaciclovir o famciclovir, sin embargo, las combinaciones de estos agentes no se han estudiado en ensayos clínicos. No hay evidencia que indique que la terapia antiviral tópica o los corticosteroides sin terapia antiviral sistémica tengan un papel en el tratamiento del herpes zóster.

Se han utilizado una variedad de enfoques con diversos grados de éxito para el control del dolor agudo por herpes zóster, que incluyen acetaminofén, agentes antiinflamatorios no esteroides, antidepresivos tricíclicos, opiáceos, anticonvulsivos, capsaisina y anestésicos tópicos (31). En casos más severos de dolor, a menudo se considera la derivación a un especialista en dolor, o incluso la hospitalización y la administración de analgésicos epidurales. Muchas de estas mismas modalidades se utilizan con diversos grados de éxito para el control del dolor NPH crónico (26,181,182). Las personas mayores, que ya tienen una reserva fisiológica reducida y típicamente toman múltiples medicamentos para condiciones crónicas preexistentes, pueden ser incapaces de tolerar psicotrópicos y otros medicamentos para el manejo de su zóster agudo o dolor PHN crónico (31,33).

Se debe aconsejar a los pacientes con herpes zóster sin complicaciones que mantengan la erupción limpia y seca, que eviten los antibióticos tópicos y, si es posible, que mantengan la erupción cubierta. Deben alertar a su médico si la erupción empeora o si tienen fiebre, lo que podría indicar una sobreinfección bacteriana (31).

Prevención de la transmisión del zóster

Algunas instituciones de salud pueden excluir del trabajo al personal con zóster hasta que sus lesiones se sequen y formen costras (85). Las personas con zóster localizado deben evitar el contacto con personas susceptibles con alto riesgo de varicela grave en entornos domésticos y laborales hasta que las lesiones formen una costra. Entre estas personas se incluyen las mujeres embarazadas, todos los bebés prematuros nacidos de madres susceptibles, los bebés nacidos con & lt28 semanas de gestación o que pesen & lt 1000 g independientemente de su estado inmunológico materno, y personas inmunodeprimidas de todas las edades (85). Las personas con oportunidades de contacto con personas de alto riesgo en entornos domésticos u ocupacionales deben ser informadas sobre cómo reconocer los signos y síntomas del herpes zóster. Si una persona susceptible a la infección por varicela tiene una exposición cercana a una persona con zóster, se debe considerar la profilaxis posterior a la exposición con la vacuna contra la varicela o VARIZIG & # 153 (3,85,183).

Vacuna contra el herpes zóster

Composición, dosificación y administración de la vacuna

La vacuna contra el zóster con licencia en los Estados Unidos (ZOSTAVAX & # 174, Merck & amp Co., Inc.) es una preparación liofilizada de la cepa Oka / Merck de VZV vivo atenuado, la misma cepa utilizada en las vacunas contra la varicela (VARIVAX & # 174, PROQUAD Y # 174). La cepa Oka se aisló en Japón (184) a principios de la década de 1970 a partir de líquido vesicular de un niño sano que tenía varicela; la cepa se atenuó mediante la propagación secuencial en cultivos de células pulmonares embrionarias humanas, células embrionarias de cobaya y células diploides humanas ( WI-38). El paso adicional del virus se realizó en Merck Research Laboratories en cultivos de células diploides humanas (MRC-5). Las células, las semillas de virus, los virus a granel y el suero bovino utilizados en la fabricación se prueban para garantizar que el producto final esté libre de agentes accidentales.

La vacuna Zoster, cuando se reconstituye como se indica en la etiqueta del paquete utilizando el diluyente suministrado, es una preparación estéril para administración subcutánea. Cada dosis de 0,65 ml contiene un mínimo de 19,400 UFP (4,29 log 10) de la cepa Oka / Merck de VZV cuando se reconstituye y se almacena a temperatura ambiente durante un máximo de 30 minutos. La vacuna contra el herpes zóster es similar a VARIVAX & # 174. Sin embargo, su potencia mínima es al menos 14 veces la potencia de VARIVAX & # 174, que contiene un mínimo de 1350 (aproximadamente 3,13 log 10) PFU. PROQUAD & # 174 contiene 3.993 log 10 PFU, similar en potencia a ZOSTAVAX & # 174. Cada dosis de vacuna contra el herpes zóster también contiene un componente antigénico adicional del VZV del VZV no viable de Oka / Merck. Los componentes adicionales de la vacuna en cada dosis incluyen 31,16 mg de sacarosa, 15,58 mg de gelatina porcina hidrolizada, 3,99 mg de cloruro de sodio, 0,62 mg de L-glutamato monosódico, 0,57 mg de fosfato de sodio dibásico, 0,10 mg de fosfato de potasio monobásico, 0,10 mg de componentes residuales de cloruro de potasio de las células MRC-5, incluido el ADN y las proteínas, y trazas de neomicina y suero bovino de ternera. El producto no contiene timerosal ni otros conservantes.

La vacuna contra el herpes zóster debe administrarse como una dosis única de 0,65 ml por vía subcutánea en la región deltoidea de la parte superior del brazo; una dosis de refuerzo no está autorizada para la vacuna. La vacuna no debe inyectarse por vía intravascular o intramuscular y solo debe reconstituirse e inyectarse usando una jeringa estéril libre de conservantes, antisépticos y detergentes, que pueden inactivar el virus de la vacuna.

Almacenamiento y manipulación

Para mantener la potencia, la vacuna contra el zóster liofilizada debe almacenarse congelada a una temperatura promedio de & lt 5 & # 176F (& lt -15 & # 176C) hasta que se reconstituya para inyección. Cualquier congelador que tenga una puerta sellada separada y que mantenga de manera confiable una temperatura promedio de & lt 5 & # 176F (& lt -15 & # 176C) es aceptable para almacenar la vacuna contra el herpes zóster. Los proveedores deben verificar la idoneidad de su congelador verificando su temperatura antes de obtener la vacuna. En general, los compartimentos del congelador de las unidades de estilo dormitorio son incapaces de mantener de manera confiable temperaturas lo suficientemente bajas como para almacenar la vacuna contra el herpes zóster y son inaceptables para el almacenamiento. Para ciertos modelos de refrigerador / congelador, es necesario reducir la temperatura al ajuste más frío para mantener la vacuna contra el herpes zóster a la temperatura correcta. Sin embargo, esto podría reducir la temperatura en el compartimiento del refrigerador y resultar en la congelación de las vacunas u otros productos farmacéuticos que se refrigeran. Como resultado, se deben monitorear las temperaturas del refrigerador y del congelador y se debe registrar la temperatura al menos dos veces al día. Cualquier lectura de temperatura fuera de rango requiere una acción correctiva inmediata y documentada. Cuando un congelador no está disponible temporalmente (p. Ej., Durante el transporte o falla del equipo), la vacuna contra el herpes zóster debe almacenarse en un recipiente adecuado (es decir, el recipiente de envío original o un recipiente similar con una tapa que encaje correctamente) con una cantidad adecuada de hielo seco ( es decir, un mínimo de seis libras por caja) para que el hielo seco persista en el recipiente si la vacuna no reconstituida debe transportarse de regreso al congelador. El hielo seco colocado en un recipiente adecuado mantendrá una temperatura de & lt 5 & # 176F (& lt -15 & # 176C). El diluyente, que no contiene conservantes u otras sustancias antivirales que puedan inactivar el virus de la vacuna, debe almacenarse por separado, ya sea a temperatura ambiente o en el refrigerador. La vacuna debe reconstituirse de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta del paquete y solo con el diluyente suministrado. Antes de la reconstitución, la vacuna contra el herpes zóster debe protegerse de la luz. Una vez reconstituida, la vacuna debe usarse inmediatamente para minimizar la pérdida de potencia. La vacuna debe desecharse si no se usa dentro de los 30 minutos posteriores a la reconstitución. La información sobre la estabilidad en condiciones distintas a las recomendadas está disponible en el fabricante al 800-637-2590.

Eficacia

La eficacia de la vacuna contra el herpes zóster se evaluó en un ensayo de vacuna de fase 3 denominado Estudio de prevención del herpes zóster, un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 38.546 adultos sanos de 60 años & gt que tenían antecedentes de varicela o al menos 30 años de residencia. en los Estados Unidos continentales (como marcador de infección previa). Las personas excluidas del ensayo incluyeron aquellas con antecedentes de herpes zóster, con alergias a componentes de la vacuna, con condiciones inmunocomprometidas o con condiciones que podrían haber interferido con las evaluaciones del estudio (p. Ej., Deterioro cognitivo, & lt5 años de esperanza de vida, trastornos dermatológicos, enfermedades crónicas). dolor, pérdida auditiva o falta de movilidad). La población del estudio tenía edades comprendidas entre 59 y 99 años (mediana: 69,4 años) y estaba compuesta por un 41,0% de mujeres, un 95,4% de blancos, un 2,1% de negros, un 1,3% de hispanos y un 1,2% de otras razas o etnias desconocidas. En el momento de la inscripción, aproximadamente el 90% de los participantes tenían al menos una afección médica crónica subyacente.

Las personas fueron aleatorizadas para recibir una sola dosis subcutánea de vacuna contra el herpes zóster o placebo, la duración media del seguimiento fue de 3,1 años. La verificación activa de los casos se llevó a cabo a través de un contacto telefónico mensual complementado con una entrevista de cierre. Los casos de herpes zóster se confirmaron mediante pruebas de PCR (93%), cultivo viral (1%) o evaluación por un panel de cinco médicos con experiencia en el diagnóstico de zóster (6%). Los pacientes con zóster confirmado fueron seguidos durante al menos 182 días para evaluar el resultado de la afección, incluida la presencia y la gravedad del dolor. Aproximadamente el 95% de las personas fueron seguidas hasta la finalización del estudio. Los resultados evaluados incluyeron la incidencia de zóster, la incidencia de NPH (definida como un nivel de dolor de tres o más [en una escala de calificación numérica de 0 a 10] que persiste al menos 90 días después del inicio del exantema) y la carga de la enfermedad (BOI), medida con un valor medio del índice de gravedad por duración para cada grupo de tratamiento, incorporando así la incidencia, la gravedad y la duración del dolor y la incomodidad del zóster). Se produjeron un total de 957 casos confirmados de herpes zóster entre los participantes del estudio: 315 entre los que recibieron la vacuna y 642 entre los que recibieron el placebo. La proporción de los que recibieron la vacuna y el placebo que recibieron tratamiento antiviral dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la erupción, según lo indicado clínicamente, fue del 64,1% y 65,9%, respectivamente.

La vacuna redujo el riesgo de desarrollar herpes zóster en un 51,3% (95% CI = 44,2-57,6 p & lt0,001 (Tabla 2) (4). La vacuna fue 66,5% (95% CI = 47,5-79,2 p & lt0,001) eficaz para prevenir la NPH. Cuando se cambió la definición de NPH de 30 días de dolor a 182 días de dolor después de la aparición de la erupción, la eficacia de la vacuna aumentó del 58,9% al 72,9% (Tabla 3). La vacuna contra el zóster tuvo un efecto independiente de reducir la NPH entre los pacientes que desarrollaron herpes zóster (39% [IC del 95% = 7% - 59%]) (Tabla 2). La gravedad media por duración del herpes zóster se redujo en un 57% (p = 0,016) en los receptores de la vacuna que desarrollaron NPH. La vacuna contra el zóster redujo la BOI en un 61,1% (IC del 95% = 51,1--69,1 p & lt0,001) (Tabla 2). La vacuna redujo el grado de interferencia en las actividades de la vida diaria (ADLI) causada por el zóster, en parte debido a la reducción en sí mismo, sino también debido a una disminución en la ADLI entre los receptores de la vacuna que desarrollaron el herpes zoster (185). No hay evidencia que indique que los receptores de la vacuna que experimentan el herpes zoster protegido de otras secuelas como cicatrices, superinfección bacteriana, parálisis o complicaciones oculares o viscerales (186).

En general, con el aumento de la edad en el momento de la vacunación, la vacuna conservó su eficacia frente a la gravedad del zóster mejor que frente al propio herpes zóster. Por lo tanto, la eficacia para la prevención del zóster fue más alta entre las personas de 60 a 69 años y disminuyó con la edad (Tabla 2). Se observaron disminuciones en la eficacia de la prevención del zóster con cada aumento de edad de 5 años en todo el rango de edad de los participantes (187). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre las personas de 60 a 69 años frente a las de> 70 años en la eficacia de la vacuna para reducir la BOI o la PHN, probablemente porque el efecto independiente de reducir la PHN entre los pacientes que desarrollaron zóster fue mayor entre las personas de 70 a -79 años (Tabla 2). Para las personas mayores de 80 años, la eficacia contra el zóster fue del 18% (Tabla 2), pero la eficacia contra la NPH (39%) se mantuvo mejor (186). No se observaron diferencias significativas por sexo en la eficacia de la vacuna para reducir BOI, PHN o zoster (4). Ninguna evidencia indicó que la vacuna fuera menos eficaz para la prevención del herpes zóster (eficacia de la vacuna: 51,6% IC del 95% = 41,4-60,1), PHN (eficacia de la vacuna: 60,9% IC del 95% = 31,3-78,7), o para la reducción de BOI (eficacia de la vacuna: 60,1% IC del 95% = 46,1-70,4) entre sujetos con limitaciones funcionales (188).

En el Estudio de prevención del herpes zóster se utilizaron doce lotes clínicos de vacuna contra el herpes zóster, nueve de los cuales fueron tratados con calor para acelerar el envejecimiento de la vacuna. La potencia en el momento del envío a los sitios de estudio osciló entre 21.000 y 62.000 PFU / dosis, pero la potencia y el envejecimiento acelerado no influyeron significativamente en la eficacia de la vacuna con respecto al zóster, la PHN o la BOI.

Inmunogenicidad

Se realizó un subestudio del Estudio de prevención del herpes zóster entre 1395 personas para evaluar la inmunidad específica al VZV al inicio y 6 semanas después de la administración de la vacuna contra el herpes zóster o placebo. También se evaluó la duración a más largo plazo de la inmunogenicidad. La respuesta de anticuerpos anamnésicos se evaluó usando gpELISA para medir los aumentos en los niveles de anticuerpos contra VZV después de la vacunación. Se utilizaron RCF e IFN-g ELISPOT para medir el número de células T de memoria. Con los tres ensayos, la inmunidad específica contra el VZV medida 6 semanas después de la vacunación aumentó después de recibir la vacuna, pero no el placebo. Tanto en los que recibieron la vacuna como en los que recibieron placebo, las respuestas inmunitarias se relacionaron inversamente con el riesgo de desarrollar herpes zóster; esta asociación con la protección fue mayor para la respuesta de anticuerpos anamnésicos después de la vacunación, para lo cual los títulos medios geométricos de gpELISA (GMT) aumentaron 1,7 veces (IC del 95% = 1,6- -1,8). Sin embargo, para los tres ensayos, no se observó ningún nivel umbral de inmunidad que predijera una protección completa contra el zóster.

No se observó una respuesta clara a la dosis para los aumentos de GMT. Se lograron aumentos similares en los receptores de la vacuna en todo el rango de dosis utilizado en el Estudio de prevención del herpes zóster (189). Las respuestas máximas de CMI estuvieron presentes 1 a 3 semanas después de la vacunación (187,190,191), como se esperaría para las respuestas anamnésicas que ocurrirían en personas con infección previa por VZV. También se evaluó el impacto de la edad en la respuesta de CMI a la vacunación. Las respuestas de RCF e IFN-g ELISPOT fueron mayores en personas de 60 a 69 años que en personas de & gt 70 años (p & lt0.01) (192). El aumento de GMT como medida de la respuesta de anticuerpos anamnésicos en personas de 50 a 59 años fue comparable al de las personas de & gt 60 años (193). En un estudio previo a la obtención de la licencia, los sujetos de entre 55 y 70 años adquirieron citotoxicidad restringida y no restringida de VZV específica de clase I después de la vacunación con niveles incluso bajos (4000 UFP) de cepa Oka / Merck de VZV viva o inactivada por calor (23).

Duración de la eficacia y de la inmunidad

La eficacia de la vacuna para la prevención del zóster disminuyó durante el primer año después de la vacunación, pero se mantuvo estable durante los 3 años restantes de seguimiento (Figura 4). La eficacia de la vacuna para la prevención de la NPH tuvo un patrón similar, con una disminución inicial y una estabilización posterior. Después de la conclusión del Estudio de prevención del herpes zóster, se hará un seguimiento de aproximadamente 7.500 vacunas para extender la observación a 10 años. Debido a que a los receptores de placebo se les ofreció la vacuna contra el herpes zóster al final del Estudio de prevención del herpes zóster, las tasas de herpes zóster en estas 7.500 personas se compararán con controles históricos. Los aumentos en las respuestas de ELISPOT de RCF e IFN-g persistieron durante 3 a 6 años después de la vacunación (192,194).

Seguridad y eventos adversos

Los eventos adversos fueron monitoreados en la población del Estudio de Prevención de Herpes zóster, con una verificación más completa en un subestudio de seguridad que incluyó a 6.616 personas (3.345 receptores de la vacuna y 3.271 receptores de placebo) (Tabla 4). En la población del Estudio de prevención del herpes zóster, el número y los tipos de eventos adversos graves (4) durante los 42 días posteriores a la recepción de la vacuna o el placebo fueron similares (1,4%). Sin embargo, las tasas de eventos adversos graves en el subestudio de seguridad fueron más altas en los que recibieron la vacuna (1,9%) que en los que recibieron placebo (1,3%), con un riesgo relativo de 1,5 (IC del 95% = 1,0--2,3). No obstante, no se observaron patrones temporales o clínicos de eventos adversos en los receptores de la vacuna que sugieran una relación causal (4,186). La incidencia de muerte y hospitalizaciones fue similar en los dos grupos de tratamiento durante todo el tiempo de observación (4,186).

Reacciones locales y sistémicas leves

En el subestudio de seguridad del Estudio de prevención del herpes zóster, los eventos adversos en el lugar de la inyección autoinformados (p. Ej., Eritema, dolor, hinchazón, calor y prurito) fueron más comunes entre los que recibieron la vacuna (48,3%) que los que recibieron placebo (16,6%) (p & lt0,05). ) (Tabla 4) (4) el riesgo de estos eventos fue mayor en los vacunados de 60 a 69 años (58,3%) que en las personas de & gt 70 años (41,3%) (189). La mayoría de los eventos adversos en el lugar de la inyección fueron leves y se resolvieron en 4 días (187). Los eventos adversos sistémicos menos graves, incluidos los dolores de cabeza, fueron más frecuentes en los que recibieron la vacuna (6,3%) que en los que recibieron placebo (4,9%) (p & lt0,05) (Tabla 4) (4). El riesgo de fiebre después de la vacunación no difirió entre los receptores de la vacuna y los controles.

La seguridad y tolerabilidad de la vacuna contra el zóster se evaluó en un estudio separado entre personas de 50 a 59 años, incluidas 62 personas que recibieron la potencia estándar (aproximadamente 58,000 PFU) y 123 personas que recibieron alta potencia (aproximadamente 207,000 PFU) (195) . Aunque el número de personas fue pequeño, ambas vacunas fueron seguras y bien toleradas, sin embargo, las reacciones en el lugar de la inyección fueron más comunes (69,4% y 82,9%, respectivamente) que las observadas en personas de & gt 60 años en el Estudio de prevención del herpes zóster (48,3%) .

Erupción y transmisión del virus de la vacuna

Las erupciones similares a la varicela, incluidas las lesiones similares a la varicela en el lugar de la inyección, las erupciones similares a la varicela generalizadas y las erupciones similares al zóster, se evaluaron en el Estudio de prevención del herpes zóster durante los primeros 42 días de observación (Tabla 4). Veinte receptores de la vacuna y siete receptores del placebo tenían lesiones en el lugar de la inyección (p & lt0.05) (4) las lesiones fueron analizadas para VZV por PCR en una de estas personas en cada grupo, y los resultados fueron negativos en ambos. Entre los receptores de la vacuna, las lesiones ocurrieron una mediana de 3 a 4 días después de la vacunación y duraron una mediana de 5 días.

Las erupciones generalizadas similares a la varicela se produjeron a tasas similares en los dos grupos (Tabla 4). Las erupciones similares al herpes zóster fueron menos frecuentes en los que recibieron la vacuna que en los que recibieron placebo durante este período de 42 días (p & lt0.05). No se detectó la cepa VZV de Oka / Merck en ninguna de las 10 muestras de lesiones de los receptores de la vacuna disponibles para las pruebas de PCR. En los primeros estudios realizados como parte del programa clínico del fabricante para el desarrollo de la vacuna contra el herpes zóster, se confirmó que las muestras de erupciones en dos personas vacunadas eran VZV de la cepa Oka / Merck (186). Ambos experimentaron erupciones similares a la varicela en el lugar de la inyección, uno tuvo 21 lesiones el día 17 que duraron 8 días y el otro desarrolló cinco lesiones el día 8 que duraron 16 días. No se documentaron erupciones similares a la varicela durante ningún ensayo clínico de vacuna contra el herpes zóster del herpes zóster confirmado en laboratorio atribuido a la cepa VZV de Oka / Merck. Además, no existían pruebas de transmisión del virus de la vacuna de los receptores de la vacuna a los contactos.

La carga económica del herpes zóster y la rentabilidad de la vacunación

La carga económica del herpes zóster en los ancianos es considerable e incluye los costos directos atribuidos al uso de la atención de la salud y los costos indirectos atribuidos a las pérdidas de productividad por discapacidad temporal o más permanente. Además, gran parte de la carga económica del herpes zóster recae en pacientes individuales como una reducción de la calidad de vida debido al dolor y el sufrimiento. Ciertos estudios proporcionan una variedad de estimaciones para el uso de atención médica entre personas mayores de 60 años para el tratamiento del herpes zóster y la PHN. Las estimaciones varían ampliamente debido a diferentes supuestos con respecto al riesgo de NPH y de las complicaciones derivadas del herpes zóster. El uso estimado de atención médica por caso de zóster varía de 1.3 a 3.1 para el número de visitas ambulatorias, de 0.005 a 0.12 para el número de visitas al departamento de emergencias y de 1 a 5 para el número de medicamentos recetados. Aproximadamente del 1% al 4% de los episodios de herpes zóster resultan en hospitalización, con una duración media de 4,8 días. (196-199). El uso de atención médica para el zóster y la PHN aumenta sustancialmente con la edad de los pacientes (196-198).

Se han evaluado los costos asociados con el zóster agudo. Entre los pacientes con episodios agudos de herpes zóster, los gastos promedio oscilaron entre $ 112 y $ 287 por episodio de atención ambulatoria, $ 73 - $ 180 por tratamiento antiviral y $ 3221 - $ 7 206 por hospitalización (dólares de 2006). Los costos adicionales asociados con el manejo de complicaciones no relacionadas con la NPH (p. Ej., Oculares, neurológicas y cutáneas) oscilaron entre $ 1,158 y $ 11,255 por complicación y entre $ 566 y $ 1,914 por episodio de PHN. Entre el subconjunto de pacientes con PHN que persiste de 30 días a 12 meses, los costos de atención médica anualizados, incluidos los costos del episodio agudo, oscilaron entre $ 2,159 y $ 5,387 (200,201). Aunque los costos indirectos de la muerte pueden ocurrir con el zóster, estos costos se deben principalmente a pérdidas en el tiempo de trabajo causadas por una discapacidad temporal o más permanente. Los pacientes con zóster (incluidos los que progresan a NPH) pierden un promedio de & gt129 horas de trabajo por episodio (197,198), incluidas pérdidas de 12 o más horas de trabajo y 69 horas de tiempo libre durante los primeros 30 días (196). No se han informado datos sobre los impactos económicos nacionales del zóster y sus complicaciones en la calidad de vida.

Cinco estudios han estimado la rentabilidad de un programa de vacunación de rutina de 1 dosis de personas inmunocompetentes de> 60 años (196,197,199,202,203) (Tabla 5). Uno de estos estudios no se ha publicado (196). Los cinco estudios utilizaron un modelo de cohorte de Markov (105), siguieron un enfoque analítico de costo-utilidad que incluía una perspectiva social (204,205) y utilizaron puntajes de años de vida ajustados por calidad (AVAC) para evaluar el impacto incremental del programa de vacunas en calidad de vida. Los costos y beneficios para la salud se midieron en dólares estadounidenses de 2005 a 2006, y se utilizó una tasa de descuento del 3% para ajustar los resultados y costos de salud. Los supuestos del modelo variaron con respecto a la duración de la protección de la vacuna, la eficacia de la vacuna para prevenir la NPH entre los receptores de la vacuna que desarrollaron herpes zóster, los costos asociados con los eventos adversos de la vacuna y los costos atribuidos a las pérdidas en la productividad laboral. Ninguno de los cinco modelos incorporó costos por pérdidas en el tiempo libre. Suponiendo un programa de vacunación de rutina con una cobertura del 100%, los AVAC ganados estimados oscilaron entre 0,0016 (0,6 días) y 0,0087 (3 días). A un costo de la vacuna de $ 150 por dosis, los costos sociales de vacunar rutinariamente a personas inmunocompetentes mayores de 60 años oscilan entre $ 27,000 y $ 112,000 por AVAC ganado. En los análisis de sensibilidad, las variables con mayor influencia en los resultados incluyen los costos de la vacuna, la duración de la eficacia de la vacuna, los riesgos de NPH como complicación y los costos y las puntuaciones QALY para el zóster y sus complicaciones.

Aunque los costos por AVAC ganado se utilizan de manera más apropiada para priorizar entre los programas en competencia con el fin de asignar recursos, los formuladores de políticas a menudo deciden si respaldan o no los programas comparando su costo por AVAC con un umbral estándar. Un umbral sugerido por la Organización Mundial de la Salud es tres veces el producto interno bruto per cápita, que sería $ 94,431 para los Estados Unidos (206). Alternativamente, los formuladores de políticas a menudo deciden sobre programas de apoyo comparando su costo por AVAC con los valores de otras intervenciones ampliamente aceptadas. Se han publicado y mantenido compilaciones de estos datos de rentabilidad en registros en línea (207,208). El costo estimado por AVAC para la vacunación contra el zóster cubre un amplio rango que parece aceptable en comparación con los umbrales estándar o con otras intervenciones establecidas, pero se encuentra en el extremo intermedio a alto de ese rango.

Resumen de la justificación de las recomendaciones de la vacuna contra el zóster

La disponibilidad de una vacuna segura y eficaz para el zóster ofrece una oportunidad para disminuir la carga de esta enfermedad y sus complicaciones entre las personas con altos niveles de riesgo. En los Estados Unidos, la vacuna está autorizada para su uso entre personas mayores de 60 años y se recomienda la vacunación de rutina de esta población por varias razones. Primero, el zóster causa una morbilidad sustancial en los Estados Unidos, con aproximadamente 1,000,000 de casos nuevos que ocurren anualmente (62). Muchos de estos casos causan un dolor debilitante y, cuando se desarrolla PHN, el dolor puede durar meses o incluso años. Otras complicaciones incluyen la afectación del ojo que puede amenazar la vista, sobreinfecciones bacterianas y cicatrices faciales desfigurantes. En segundo lugar, aunque se dispone de medicamentos antivirales eficaces para el tratamiento del zóster, la administración debe iniciarse dentro de las 72 horas posteriores al inicio del exantema para obtener el máximo beneficio. Es posible que muchos pacientes no obtengan un diagnóstico y tratamiento tan rápidos, e incluso cuando lo hacen, el tratamiento solo es parcialmente efectivo para aliviar los síntomas y acortar su duración. En tercer lugar, los tratamientos disponibles para la NPH a menudo no alivian completamente el dolor y pueden ser mal tolerados por los pacientes mayores (31,33). Finalmente, la evidencia disponible sugiere que la rentabilidad de la vacuna contra el zóster está dentro del rango de algunas otras intervenciones de salud pública.

En un gran ensayo clínico controlado con placebo, la vacuna contra el herpes zóster redujo la BOI atribuida al herpes zóster en un 61,1% y la incidencia de NPH en un 66,5%. La vacuna redujo la incidencia general de herpes zóster en un 51,3% y redujo sustancialmente el dolor asociado (4). Aunque la vacuna fue más eficaz en personas de 60 a 69 años, se observó una eficacia sustancial contra el herpes zóster en personas de> 70 años y se previno la NPH en los grupos de mayor edad. La prevención del herpes zóster y sus secuelas es particularmente importante entre las personas mayores porque experimentan la mayor incidencia de herpes zóster y NPH, es posible que sean menos capaces de buscar atención médica para el herpes zóster y la NPH y de solicitar tratamiento para el dolor continuo, es posible que sean menos capaces Para tolerar los medicamentos y procedimientos comúnmente utilizados para tratar la PHN, es posible que tengan la menor reserva para tolerar el zóster y sus complicaciones, y es más probable que sufran consecuencias sociales y psicológicas de la PHN.

Recomendaciones para el uso de la vacuna contra el zóster

Vacunación de rutina para personas mayores de 60 años

El ACIP recomienda la vacunación de rutina de todas las personas mayores de 60 años con 1 dosis de la vacuna contra el herpes zóster. Las personas que informan de un episodio previo de herpes zóster y las personas con afecciones médicas crónicas (por ejemplo, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, artritis reumatoide y enfermedad pulmonar crónica) pueden vacunarse a menos que esas afecciones sean contraindicaciones o precauciones. La vacuna contra el herpes zóster no está indicada para tratar el herpes zóster agudo, para evitar que las personas con herpes zóster agudo desarrollen NPH o para tratar la NPH en curso. Antes de la administración rutinaria de la vacuna contra el herpes zóster, no es necesario preguntar a los pacientes acerca de su historial de varicela (varicela) o realizar pruebas serológicas de inmunidad contra la varicela.

Administración simultánea con otras vacunas para adultos

La inmunogenicidad de la vacuna contra el zóster y la vacuna antigripal inactivada trivalente no se ve comprometida cuando las dos vacunas se administran simultáneamente (186). Sin embargo, no existen datos sobre la administración de la vacuna contra el herpes zóster con otras vacunas recomendadas de forma rutinaria para personas mayores de 60 años, todas las cuales están inactivadas. En general, la administración simultánea de las vacunas vivas, atenuadas e inactivadas más ampliamente utilizadas no ha provocado una respuesta inmunitaria deteriorada o un aumento de la tasa de eventos adversos (209). Por lo tanto, la vacuna contra el herpes zóster se puede administrar con otras vacunas indicadas durante la misma visita (p. Ej., Td, Tdap y vacunas antineumocócicas de polisacáridos). Cada vacuna debe administrarse con una jeringa separada en un sitio anatómico diferente. Si no es posible la administración simultánea, la vacuna contra el herpes zóster se puede administrar en cualquier momento antes o después de una vacuna inactivada, pero al menos 4 semanas antes o después de otra vacuna viva atenuada (209).

Grupos para los que la vacuna no tiene licencia

Vacunación de personas mayores de 60 años

La vacuna no está autorizada para personas mayores de 60 años y no existe ninguna recomendación para la vacunación de rutina de personas mayores de 60 años. En el ensayo clínico, se evaluó la vacuna contra el herpes zóster en personas de 60 años & gt. La vacuna fue más eficaz y bien tolerada en las personas más jóvenes (Tabla 1) (4). Aunque la vacuna probablemente sea segura y eficaz en personas de & lt60 años, los datos son insuficientes para recomendar la vacunación de estas personas en este momento.

Vacunación de personas que han recibido la vacuna contra la varicela

No se recomienda la vacuna contra el herpes zóster para personas de cualquier edad que hayan recibido la vacuna contra la varicela. Sin embargo, los proveedores de atención médica no necesitan preguntar sobre el historial de vacunación contra la varicela antes de administrar la vacuna contra el herpes zóster porque prácticamente todas las personas que se encuentran actualmente o que pronto estarán en el grupo de edad recomendado no han recibido la vacuna contra la varicela. En los Estados Unidos, la vacunación contra la varicela comenzó en 1995. Desde entonces, pocos adultos mayores de 40 años habrían sido susceptibles a la varicela y, por lo tanto, elegibles para recibir la vacuna contra la varicela (5). El número de personas elegibles para la vacuna contra el zóster que han recibido la vacuna contra la varicela es extremadamente pequeño y seguirá siéndolo durante al menos una década.

Grupos y circunstancias especiales

Personas con antecedentes notificados de zóster

Las personas con antecedentes informados de herpes zóster pueden vacunarse. Se ha confirmado la repetición del herpes zóster en personas inmunocompetentes poco después de un episodio anterior (4). Aunque se desconocen el riesgo exacto y la gravedad del zóster en función del tiempo después de un episodio anterior, algunos estudios sugieren que puede ser comparable al riesgo en personas sin antecedentes de zóster (62,169). Además, no existen evaluaciones de laboratorio para detectar la aparición previa de zóster, y cualquier diagnóstico o historial informado puede ser erróneo (4,64,65). Aunque no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la vacuna contra el herpes zóster en personas con antecedentes de herpes zóster, no se esperan problemas de seguridad diferentes en este grupo.

Personas que anticipan la inmunosupresión

El riesgo de herpes zóster y su grave morbilidad y mortalidad es mucho mayor entre las personas inmunodeprimidas. La revisión del estado de vacunación contra el herpes zóster y otras vacunas debe ser un componente clave de la evaluación médica de los pacientes inmunocompetentes mayores de 60 años que puedan estar anticipando el inicio de tratamientos inmunosupresores o que tengan enfermedades que puedan conducir a una inmunodeficiencia. Estos pacientes sin antecedentes de vacunación contra el herpes zóster deben recibir 1 dosis de la vacuna contra el herpes zóster en el primer encuentro clínico posible mientras su inmunidad esté intacta. La vacuna contra el herpes zóster debe administrarse al menos 14 días antes del inicio de la terapia inmunosupresora, aunque algunos expertos recomiendan esperar 1 mes después de la vacunación contra el herpes zóster para comenzar la terapia inmunosupresora si es posible la demora (210).

Personas que reciben medicamentos antivirales

Los medicamentos antivirales autorizados activos contra los miembros de la familia de los herpesvirus incluyen aciclovir, famciclovir y valaciclovir. Estos agentes pueden interferir con la replicación de la vacuna contra el zóster viva basada en VZV. Los tres agentes tienen semividas séricas relativamente cortas y se eliminan rápidamente del cuerpo. Las personas que toman aciclovir, famciclovir o valaciclovir crónicos deben suspender estos medicamentos al menos 24 horas antes de la administración de la vacuna contra el herpes zóster, si es posible (209). Estos medicamentos no deben usarse durante al menos 14 días después de la vacunación, momento en el cual se debe establecer el efecto inmunológico (209).

Personas que reciben hemoderivados

La vacuna contra el herpes zóster se puede administrar a las personas en cualquier momento antes, al mismo tiempo o después de recibir sangre u otro producto sanguíneo que contenga anticuerpos porque las personas con antecedentes de varicela mantienen indefinidamente altos niveles de anticuerpos contra el VZV, y los niveles son comparables a los encontrados. en sangre donada y productos sanguíneos que contienen anticuerpos (p. ej., sangre completa, concentrado de glóbulos rojos e inmunoglobulina plasmática, hiperinmunoglobulina e inmunoglobulina intravenosa) (192,211).

La mayoría de las vacunas vivas, incluida la vacuna contra la varicela, no se secretan en la leche materna (209,212). Por tanto, la lactancia no es una contraindicación para la vacunación contra el zóster. Sin embargo, esta situación será extremadamente rara en el grupo de edad objetivo de esta vacuna.

Contraindicaciones

Alergia a los componentes de la vacuna

La vacuna contra el herpes zóster está contraindicada para las personas que tienen antecedentes de reacción anafiláctica a cualquier componente de la vacuna, incluidas la gelatina y la neomicina. La alergia a la neomicina generalmente se manifiesta como una dermatitis de contacto, que representa una respuesta inmune de tipo retardado. Un historial de dermatitis de contacto por neomicina no es una contraindicación para recibir la vacuna contra el zóster (209).

La vacuna contra el herpes zóster no debe administrarse a personas con inmunodeficiencia primaria o adquirida, que incluyen:

  • Personas con leucemia, linfomas u otras neoplasias malignas que afectan la médula ósea o el sistema linfático. Sin embargo, los pacientes cuya leucemia está en remisión y que no han recibido quimioterapia (p. Ej., Fármacos alquilantes o antimetabolitos) o radiación durante al menos 3 meses pueden recibir la vacuna contra el zóster (209).
  • Personas con SIDA u otras manifestaciones clínicas del VIH, incluidas las personas con valores de linfocitos T CD4 + & lt 200 por mm 3 o & lt 15% del total de linfocitos.
  • Personas en tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides en dosis altas (& gt 20 mg / día de prednisona o equivalente) durante dos o más semanas. La vacunación contra el herpes zóster debe posponerse durante al menos 1 mes después de la interrupción de dicha terapia (209). Terapia de corticosteroides a corto plazo (& lt14 días) dosis baja a moderada (& lt20 mg / día de prednisona o equivalente) tópica (por ejemplo, nasal, cutánea, inhalada) intraarticular, bursal o inyecciones tendinosas o inyecciones alternas a largo plazo El tratamiento diurno con dosis bajas a moderadas de corticosteroides sistémicos de acción corta no se considera lo suficientemente inmunosupresor como para causar preocupación por la seguridad de la vacuna. Las personas que reciben esta dosis u horario pueden recibir la vacuna contra el zóster. Terapia con dosis bajas de metotrexato (& lt 0,4 mg / kg / semana), azatioprina (& lt 3,0 mg / kg / día) o 6-mercaptopurina (& lt 1,5 mg / kg / día) para el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, polimiositis , sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal y otras afecciones tampoco se consideran suficientemente inmunosupresores para crear problemas de seguridad de la vacuna y no son contraindicaciones para la administración de la vacuna contra el herpes zóster.
  • Personas con evidencia clínica o de laboratorio de otra inmunodeficiencia celular no especificada. Sin embargo, las personas con inmunidad humoral deteriorada (p. Ej., Hipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia) pueden recibir la vacuna contra el zóster.
  • Personas que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La experiencia de los receptores de TCMH con vacunas que contienen VZV (p. Ej., Vacuna contra el zóster) es limitada. Los médicos deben evaluar el estado inmunológico del receptor caso por caso para determinar los riesgos relevantes. Si se toma la decisión de vacunar con la vacuna contra el herpes zóster, la vacuna debe administrarse al menos 24 meses después del trasplante (209).
  • Personas que reciben mediadores inmunitarios humanos recombinantes y moduladores inmunitarios, especialmente los agentes del factor de necrosis antitumoral adalimumab, infliximab y etanercept. Se desconoce la seguridad y eficacia de la vacuna contra el zóster administrada al mismo tiempo que estos agentes. Si no es posible administrar la vacuna contra el herpes zóster a los pacientes antes de iniciar la terapia, los médicos deben evaluar el estado inmunológico del receptor caso por caso para determinar los riesgos y beneficios relevantes. De lo contrario, la vacunación con la vacuna contra el zóster debe posponerse durante al menos 1 mes después de la interrupción de dicha terapia.

No se recomienda el uso de la vacuna contra el herpes zóster en mujeres embarazadas, aunque es poco probable que estas mujeres se encuentren en el grupo de edad objetivo de la vacuna. Se desconocen los efectos de la vacuna contra el zóster viva atenuada basada en VZV en el feto.Las mujeres deben evitar quedar embarazadas durante las 4 semanas posteriores a la vacunación contra el zóster. Tener un miembro de la familia embarazada no es una contraindicación para la vacunación contra el zóster. Si una mujer embarazada es vacunada o queda embarazada dentro del primer mes de la vacunación, se le debe asesorar sobre los posibles efectos en el feto. El VZV de tipo salvaje presenta un pequeño riesgo para el feto (3), y el riesgo fetal de la vacuna contra el herpes zóster atenuado es probablemente incluso menor. Además, prácticamente todas las personas que reciben la vacuna tendrán inmunidad VZV preexistente, que se espera que limite la replicación viral y presumiblemente reduzca aún más el riesgo fetal. En la mayoría de las circunstancias, la decisión de interrumpir un embarazo no debe basarse en si la vacuna contra el zóster se administró durante el embarazo. Merck & amp Co., Inc., en colaboración con los CDC, ha establecido un registro de embarazos para monitorear los resultados materno-fetales de mujeres embarazadas a las que se les administra inadvertidamente vacunas basadas en virus vivos atenuados con VZV dentro del primer mes de embarazo (teléfono: 800-986). -8999). Los pacientes y los profesionales sanitarios deben informar a este registro de cualquier exposición a la vacuna contra el herpes zóster durante el embarazo.

Precauciones

Enfermedad moderada a grave

La vacunación contra el zóster de las personas que padecen una enfermedad aguda grave debe posponerse hasta la recuperación. La decisión de retrasar la vacunación depende de la gravedad de los síntomas y la etiología de la enfermedad. La vacuna contra el herpes zóster se puede administrar a personas que padecen enfermedades agudas leves con o sin fiebre (209).

Problemas de implementación del programa

Seguir buenas prácticas de vacunación para adultos

La vacuna contra el herpes zóster debe ofrecerse a los pacientes mayores de 60 años en el primer encuentro clínico disponible con su proveedor. El adulto promedio en este grupo de edad tiene de 5 a 8 encuentros clínicos con su proveedor al año (213). Las estrategias para promover la vacunación contra el herpes zóster incluyen vincular la administración de la vacuna contra el herpes zóster con la administración de otras vacunas indicadas para adultos (p. Ej., Influenza) e intervenciones de salud preventiva (214-217), órdenes permanentes para que a los pacientes se les ofrezcan automáticamente las vacunas indicadas en lugar de requerir el caso. -ordenes de los médicos por caso (218) y auditorías basadas en la práctica y / o sistemas de recordatorios para médicos (218). Los residentes de hogares de ancianos y otros centros de atención a largo plazo que tengan al menos 60 años y que no tengan contraindicaciones deben incluirse en las actividades de vacunación contra el zóster de rutina. Al administrar la vacuna contra el herpes zóster, los proveedores de atención médica deben revisar el estado de vacunación del paciente para todas las vacunas para adultos indicadas (219,220).

El ACIP recomienda que los proveedores de atención médica mantengan la documentación permanente de todas las vacunas administradas, incluida la vacuna contra el zóster, en el registro médico permanente del receptor de la vacuna (209). Se debe registrar el tipo de vacuna, el fabricante, el lugar anatómico, la vía de administración, la fecha de administración, el número de lote y el nombre de la instalación de administración. Para ayudar a evitar la administración de dosis innecesarias, cada paciente debe recibir un registro de la vacunación.

La vacuna contra el zóster, ZOSTAVAX & # 174, es una vacuna viva atenuada que contiene la cepa VZV de Oka / Merck. La vacuna es similar a la vacuna contra la varicela, VARIVAX & # 174, excepto que el contenido mínimo de PFU de ZOSTAVAX & # 174 es al menos 14 veces mayor que el contenido mínimo de PFU de VARIVAX & # 174. Son posibles oportunidades para errores de administración.

Para los proveedores que atienden tanto a niños como a adultos, la separación física de los productos, la inspección visual cuidadosa y la lectura de las etiquetas y la preparación de la vacuna para el uso del paciente solo en el momento de la vacunación pueden ayudar a prevenir errores. Si un proveedor administra por error la vacuna contra el zóster de alta potencia a un niño indicado para la vacuna contra la varicela, el nivel de protección contra la varicela probablemente sería al menos el mismo que para las dosis convencionales de la vacuna contra la varicela. Esta dosis errónea debe contarse como una sola dosis válida de vacuna contra la varicela. Si se administró la dosis errónea en lugar de la primera dosis de la vacuna contra la varicela, se requiere una segunda dosis de la vacuna contra la varicela. Los errores de administración relacionados con la vacuna contra el zóster deben informarse al VAERS independientemente de que ocurra o no un evento adverso.

Los primeros ensayos clínicos para la prevención de la varicela se llevaron a cabo en niños susceptibles utilizando una formulación de la cepa VZV de Oka / Merck atenuada en vivo a dosis de 17.430 PFU, acercándose al rango de PFU en la vacuna contra el herpes zóster (& gt 19.400 PFU). Esta formulación de dosis alta fue bien tolerada y eficaz (221). La vacuna viva atenuada VZV de la cepa Oka autorizada más recientemente (PROQUAD & # 174) preparada en combinación con la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMRV) está formulada con una amplia gama de títulos que se extienden a más de 60,000 PFU (222,223).

La vacuna contra la varicela (VARIVAX & # 174) no está indicada para la prevención del herpes zóster. La vacuna MMRV (PROQUAD & # 174) no está autorizada para su uso en personas mayores de 13 años. Si un proveedor administra por error la vacuna contra la varicela a las personas indicadas para la vacuna contra el zóster, no existen problemas de seguridad específicos, pero la dosis no debe considerarse válida y el paciente debe recibir una dosis de la vacuna contra el herpes zóster durante esa misma visita. Si el error no se detecta de inmediato, se debe administrar una dosis de la vacuna contra el herpes zóster lo antes posible, pero no dentro de los 28 días posteriores a la dosis de la vacuna contra la varicela, para evitar la posible interferencia de 2 dosis de virus vivo atenuado.

Riesgo de transmisión de la cepa Oka / Merck después de recibir la vacuna contra el zóster

Las personas que tienen contacto doméstico u ocupacional cercano con personas en riesgo de varicela severa no necesitan tomar ninguna precaución después de recibir la vacuna contra el herpes zóster, excepto en casos raros en los que se desarrolla una erupción similar a la varicela, cuando las precauciones de contacto estándar son adecuadas. Aunque se ha documentado la transmisión de la cepa VZV de Oka / Merck después de la vacunación contra la varicela, dicha transmisión es rara y solo se ha documentado cuando el receptor de la vacuna desarrolló por primera vez una erupción similar a la varicela. Las tasas de erupción similar a la varicela parecen ser menos comunes después de la vacunación contra el herpes zóster que después de la vacunación contra la varicela (4), y no se ha detectado la transmisión de la cepa VZV de Oka / Merck de los receptores de la vacuna contra el herpes zóster. El riesgo de transmitir el virus de la vacuna atenuado a personas susceptibles debe sopesarse con el riesgo de desarrollar herpes zóster de tipo salvaje que podría transmitirse a una persona susceptible. Si una persona inmunodeprimida susceptible se expone inadvertidamente a una persona que tiene una erupción relacionada con la vacuna, no es necesario administrar VARIZIG & # 153 porque se espera que la enfermedad asociada con este tipo de transmisión sea leve. El aciclovir, el valaciclovir y el famciclovir son activos contra la cepa VZV de Oka / Merck atenuada en vivo y pueden usarse en las situaciones poco probables en las que se desarrolla una enfermedad grave en el contacto susceptible.

Notificación de eventos adversos después de la vacunación

Al igual que con cualquier vacuna recientemente autorizada, la vigilancia de eventos adversos raros asociados con la administración de la vacuna contra el zóster es importante para evaluar su seguridad en el uso generalizado. La vigilancia de la seguridad de la vacuna en el grupo de edad para el que se recomienda la vacuna contra el herpes zóster (mayores de 60 años) presentará desafíos debido a la alta prevalencia de afecciones crónicas, el uso frecuente de múltiples medicamentos y la ocurrencia común de eventos médicos. Se pueden anticipar eventos adversos coincidentes después de la vacunación contra el zóster, pero muchos de ellos también podrían ser causados ​​por la vacuna. Todos los eventos adversos clínicamente significativos deben informarse al VAERS incluso si no se sabe con certeza la relación causal con la vacunación. Los formularios de informes y la información del VAERS están disponibles electrónicamente en http://www.vaers.hhs.gov o por teléfono (800-822-7967). Los informes basados ​​en la web también están disponibles y se anima a los proveedores a informar electrónicamente en https://secure.vaers.org/VaersDataEntryintro.htm.

Futuras investigaciones y orientaciones

Sigue habiendo preguntas clave con respecto a la implementación óptima de la vacuna contra el zóster y la prevención del herpes zóster y sus complicaciones. Las áreas que necesitan un enfoque particular incluyen:

  • Vigilancia del zóster y sus complicaciones. El zóster no es una afección de notificación obligatoria. Se necesitarán otras estrategias para monitorear el zóster y sus complicaciones incluyen el uso de bases de datos administrativas, encuestas poblacionales o vigilancia activa en sitios centinela. Debido a que la carga de enfermedad principal asociada con el zóster es el dolor, captar esta condición será particularmente difícil usando cualquier estrategia de vigilancia.
  • Durabilidad de la protección contra el zóster y sus complicaciones gracias a la vacuna contra el zóster. En un subestudio de persistencia en curso en 12 de 22 de los sitios de estudio de la vacuna contra el zóster original, el seguimiento de los receptores de la vacuna se extenderá a un tiempo de observación de 10 años. Sin embargo, no existe un grupo placebo aleatorio concurrente con el que se puedan comparar estos receptores de la vacuna, y los resultados se compararán con controles históricos. Las grandes bases de datos administrativas también serán importantes para evaluar los cambios en la eficacia de las vacunas a lo largo del tiempo. Estos y otros datos disponibles ayudarán a determinar cambios en la política de vacunas (por ejemplo, una dosis de refuerzo). Sin embargo, ambos enfoques pueden verse confundidos por cambios seculares en la incidencia del herpes zóster.
  • Mayor conocimiento de la epidemiología del zóster. Un mejor conocimiento de los cambios ajustados por edad en la incidencia de zóster y los factores de riesgo de dichos cambios ayudará a determinar la eficacia a largo plazo de la vacuna contra el herpes zóster y aclarará si los cambios en la circulación del VZV causados ​​por la vacunación contra la varicela podrían estar afectando la incidencia del herpes zóster. Una mejor comprensión de la epidemiología y los factores de riesgo del herpes zóster también podría conducir a cambios en la política con respecto al uso de la vacuna contra el herpes zóster (p. Ej., Dirigir la vacuna a grupos de riesgo seleccionados que ahora no están cubiertos por las recomendaciones de la vacuna o reducir el grupo de edad objetivo). Se necesita información adicional para definir los riesgos de herpes zóster en adultos vacunados contra la varicela atribuidos a la cepa VZV de Oka / Merck de la propia vacuna o al VZV de tipo salvaje de la varicela irruptiva. Aunque los estudios en los que participaron niños inmunodeprimidos e inmunocompetentes proporcionaron pruebas de que los riesgos de zóster son menores en los niños vacunados contra la varicela que en los niños con varicela adquirida de forma natural (3,99,100,224), la caracterización de estos riesgos en los adultos mayores implicará un seguimiento más prolongado.
  • Mejores estrategias de prevención y tratamiento para el zóster y la PHN. Aunque la autorización de la vacuna contra el herpes zóster representa un hito importante en la prevención del herpes zóster, la vacuna sigue siendo solo parcialmente eficaz y no está autorizada para todas las poblaciones y grupos de edad en riesgo. Aunque los tratamientos disponibles para el zóster y la PHN han mejorado, el tratamiento de estas afecciones sigue siendo inadecuado. Se necesitan mejores estrategias de prevención y tratamiento, incluidas mejores vacunas, para reducir la carga de morbilidad del herpes zóster. ZOSTAVAX & # 174 u otras formulaciones activas o inactivas de la vacuna contra el herpes zóster deben evaluarse en cohortes adicionales de personas (p. Ej., Personas de 50 a 59 años y personas inmunodeprimidas con mayor riesgo de contraer herpes zóster y sus complicaciones). Los pacientes infectados por el VIH, con o sin SIDA, podrían beneficiarse sustancialmente de la prevención del herpes zóster. Una mejor comprensión de los correlatos inmunológicos de la protección contra el herpes zóster ayudaría a facilitar el desarrollo y la evaluación de estas nuevas estrategias de prevención del herpes zóster.
  • La epidemiología del herpes zóster en personas con antecedentes de vacunación contra la varicela. Los datos disponibles sugieren que los niños vacunados con la vacuna contra la varicela tienen un riesgo reducido de contraer la cepa zóster de Oka / Merck en comparación con el riesgo de contraer herpes zóster por VZV de tipo salvaje en niños con antecedentes de varicela. Sin embargo, esta evidencia no se extiende a los receptores de la vacuna a medida que envejecen. Tampoco incluye décadas de tiempo después de la vacunación, particularmente en ausencia de VZV circulante que podría estimular externamente la inmunidad. También faltan datos sobre el riesgo de herpes zóster por VZV de tipo salvaje en personas vacunadas con antecedentes de varicela irruptiva. Estos problemas deben abordarse en estudios futuros para desarrollar una política de vacunación contra el herpes zóster para las cohortes de receptores de la vacuna a medida que envejecen.
  • Seguridad de la vacunación contra el herpes zóster. Se están desarrollando estudios posteriores a la licencia para evaluar más a fondo la seguridad de la vacuna contra el herpes zóster y los realizará el fabricante. Se han completado ensayos clínicos para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de la administración simultánea de la vacuna contra el zóster y las formulaciones de la vacuna contra la influenza. Además, los CDC están desarrollando estudios independientes para monitorear la seguridad a través de VAERS y el enlace de datos de seguridad de vacunas de los CDC.

Información adicional sobre el zóster y la vacuna contra el zóster

Hay información adicional disponible sobre la vacuna contra el herpes zóster y la vacuna contra el herpes zóster de varias fuentes, y habrá nueva información disponible en el futuro. La información actualizada sobre la vacuna contra el herpes zóster, la PHN y el herpes zóster está disponible en http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/shingles/default.htm.

Gregory S. Wallace, MD, Mary Mulholland, MA, División de Servicios de Inmunización, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias, CDC, ayudaron a escribir la sección sobre almacenamiento y manipulación de vacunas. Meredith Reynolds, PhD, División de Enfermedades Virales, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias, CDC, ayudó a compilar y preparar datos económicos. Aisha O. Jumaan, PhD, MPH, División de Enfermedades Virales, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias, CDC, ayudó a escribir material relacionado con el riesgo de neuralgia posherpética. Sandra S. Chaves, M.D., M.Sc., ayudó a preparar la sección sobre eventos adversos de la vacuna contra el zóster. Jessica Leung, MPH y Adriana Lopez, División de Enfermedades Virales, Centro Nacional de Inmunización y Enfermedades Respiratorias, CDC, ayudaron con gráficos y tablas.

Referencias

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Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización Grupo de Trabajo sobre la culebrilla

Silla: John Treanor, MD, Rochester, Nueva York.
Miembros: Miembros: William L. Atkinson, MD, MPH, Atlanta, Georgia Jeffrey I. Cohen, MD, Bethesda, Maryland Robert H. Dworkin, PhD, Rochester, Nueva York Sandra Gambescia, Atlanta, Georgia Paul M. Gargiullo, PhD, Atlanta, Georgia Anne A. Gershon, MD, Nueva York, Nueva York John W. Glasser, PhD, MPH, Atlanta, Georgia Dalya G & uumlris, MD, MPH, Atlanta, Georgia Penina Haber, MPH, Atlanta, Georgia Rafael Harpaz, MD, MPH, Atlanta, Georgia Beth F. Hibbs, MPH, Atlanta, Georgia John K. Iskander, MD, MPH, Atlanta, Georgia Samuel L. Katz, MD, Durham, Carolina del Norte Philip R. Krause, MD, Bethesda Maryland Phillip S. LaRussa, MD, Nueva York, Nueva York Myron J. Levin, MD, Denver, Colorado Tracy A. Lieu, MD, MPH, Boston, Massachusetts Mona E. Marin, MD, MPH, Atlanta, Georgia Kathleen M. Neuzil, MD, MPH, Seattle Washington Kristin Nichol, MD, MPH, MBA, Minneapolis, Minnesota Ismael R. Ortega- S & aacutenchez, PhD, Atlanta, Georgia Gregory A. Poland, MD, Rochester, Minnesota Sara Rosenbaum, JD, Washington, DC Tammy A. Sant ibanez, PhD William Schaffner, MD, Nashville, Tennessee Kenneth E. Schmader, MD, Durham, Carolina del Norte D. Scott Schmid, PhD, Atlanta, Georgia Jane Seward, MBBS, MPH, Atlanta, Georgia Heather Stafford, Filadelfia, Pensilvania Ray Strikas , MD, Washington, DC Gregory S. Wallace, MD, Atlanta, Georgia Barbara Watson, MB ChB, Filadelfia, Pensilvania.


Vacunación y mdash Qué pacientes

¿Son las recomendaciones las mismas para cada una de las vacunas disponibles?

Desde una perspectiva general, las recomendaciones son bastante similares para ambas vacunas de ARNm y mdash cada una es de dos inyecciones, y son aplicables a poblaciones en su mayoría similares.

Pero a pesar de tener mecanismos de acción, seguridad y eficacia similares, las dos vacunas de ARNm difieren en las edades para las que se les ha otorgado la autorización de uso de emergencia (EUA), así como en el tiempo entre dosis. Ambas vacunas de ARNm tienen resultados favorables en estudios hasta la edad de 12 años, y la vacuna Pfizer / BioNTech ahora tiene un EUA para cualquier persona de 12 años o más, mientras que la vacuna Moderna todavía se limita a las personas de 18 años o más.

Ambas vacunas de ARNm requieren dos dosis para una serie completa 21 días separados las dosis con la vacuna Pfizer / BioNTech, versus 28 días con la vacuna Moderna. No es necesario que el programa sea preciso; se considera válido un & ldquograce & rdquo de 4 días alrededor del intervalo de 21 o 28 días para la segunda dosis. Si un paciente pierde este período de gracia para la segunda dosis, ningún intervalo entre la primera y la segunda dosis de cualquiera de las vacunas invalida la primera dosis. En otras palabras, no hay necesidad de comenzar de nuevo, simplemente administre la segunda dosis lo antes posible después del objetivo de 21 o 28 días. Cabe destacar que es posible programar una segunda dosis hasta 6 semanas después de la primera. Consulte también la sección & ldquoSegunda dosis de vacuna & rdquo a continuación.

La vacuna de Johnson & amp Johnson se diferencia de las vacunas de ARNm en varios aspectos importantes. Basado en pequeños estudios llevados a cabo durante el desarrollo de la vacuna y rsquos que muestran respuestas inmunes prometedoras después de una sola inyección, el ensayo que condujo a su autorización utilizó un enfoque de una dosis. Un ensayo clínico en curso llamado COV3009 está probando actualmente esta misma vacuna con una inyección de refuerzo administrada 8 semanas después de la primera, y se esperan resultados para finales de este año. (Las otras dos vacunas de vectores de adenovirus de uso generalizado en todo el mundo utilizan dos dosis).

A diferencia de las vacunas de ARNm, la vacuna J & ampJ tiene requisitos de almacenamiento en frío menos restrictivos. Estas características facilitan el envío y la distribución de esta vacuna que las vacunas de ARNm. (Última revisión / actualización 1 de junio de 2021)

¿Es preferible una vacuna a otra para pacientes específicos?

La vacuna Pfizer / BioNTech está autorizada para edades & ge12 años, y Moderna & rsquos y Johnson & amp Johnson & rsquos & ge18 años. Durante el período inicial de escasez de vacunas, recomendamos que cualquier vacuna Covid-19 sería apropiada para cualquier adulto, pero el suministro de vacunas ahora es suficiente para hacer una recomendación más matizada. Específicamente, según la revisión de los datos desde la autorización de uso de emergencia de la vacuna J & ampJ, ahora sabemos que esta vacuna rara vez puede inducir un trastorno de la coagulación potencialmente grave llamado trombosis con síndrome de trombocitopenia (STT). Las mujeres más jóvenes parecen tener un mayor riesgo y, por lo tanto, los médicos pueden recomendar una de las vacunas de ARNm para mujeres menores de 50 años.

Para las vacunas de ARNm, una vez que la serie de vacunas ha comenzado, debe completarse con la misma vacuna en el calendario recomendado si es posible. No hay datos de seguridad o eficacia sobre el uso de una vacuna para la primera dosis y una vacuna diferente para la segunda. Sin embargo, los CDC afirman que cuando no se puede determinar el producto de vacuna de primera dosis o ya no está disponible, se puede administrar cualquier vacuna de ARNm Covid-19 disponible en un intervalo mínimo de 28 días entre dosis para completar la serie de vacunación. Aunque esta estrategia debería evitarse si es posible, no puedo pensar en una razón por la que sería problemática en estas circunstancias.

Para los pacientes que tienen una reacción alérgica grave a su primera vacuna de ARNm, los CDC recomiendan que la vacuna J & ampJ se administre como una segunda dosis bajo una estrecha observación. (Última revisión / actualización 1 de junio de 2021)

¿Existen contraindicaciones para alguna de las vacunas?

La única contraindicación absoluta para estas vacunas es la hipersensibilidad conocida a los componentes de la vacuna. Las recomendaciones específicas de los CDC con respecto a las contraindicaciones enumeran lo siguiente:

  • Reacción alérgica grave (por ejemplo, anafilaxia) después de una dosis previa de una vacuna Covid-19 o cualquiera de sus componentes.
  • Reacción alérgica inmediata de cualquier gravedad a una dosis anterior de una vacuna Covid-19 o una alergia conocida a cualquier componente de la vacuna.

Tenga en cuenta que un historial de anafilaxia en reacción a cualquier otra vacuna o terapia inyectable no es una contraindicación para estas vacunas Covid-19, pero las personas con este historial deben ser observadas durante al menos 30 minutos después de recibir su dosis.

Si una persona experimenta anafilaxia u otra reacción alérgica grave a la primera inyección de una vacuna de ARNm, la persona no debe recibir la segunda. Sin embargo, los CDC señalan que deberían considerar recibir la vacuna Johnson & amp Johnson 4 semanas después bajo una estrecha observación.

Las personas que experimenten dolor intenso u otras reacciones no alérgicas a la primera dosis de la vacuna de ARNm deberán tomar una decisión individual sobre si deben continuar con la segunda inyección y, si no está contraindicado, los efectos secundarios pueden empeorar con la segunda dosis. (Tenga en cuenta que las personas con antecedentes de Covid-19 informan con frecuencia que la primera dosis tiene más efectos secundarios que la segunda, probablemente debido a que su sistema inmunológico ya está "preparado" para responder a una vacuna de Covid-19). efectos secundarios graves después de la segunda dosis, una estrategia potencial es administrar acetaminofén o ibuprofeno tan pronto como el dolor comience después de la segunda dosis. El CDC no recomienda la administración previa a la vacuna de estos medicamentos, ya que teóricamente podrían mitigar las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna.

Los anticuerpos monoclonales o el plasma de convalecencia para el tratamiento de Covid-19 podrían reducir potencialmente la eficacia de las vacunas. Cualquiera que haya recibido estos tratamientos debe retrasar la recepción de la vacuna Covid-19 durante al menos 90 días, una duración que tiene en cuenta tanto la vida media conocida de estas terapias como la baja probabilidad de que alguien con Covid-19 experimente una reinfección en este tiempo. período. En las consideraciones clínicas de los CDC se incluye una discusión más detallada de la justificación detrás de esta recomendación. (Última revisión / actualización 1 de junio de 2021)

¿Puede un paciente con antecedentes de una reacción alérgica recibir una vacuna Covid-19?

Alguien con un historial de alergias definitivamente puede recibir las vacunas y mdash, no importa si es alérgico a otras vacunas o medicamentos, a las picaduras de abejas, a los alimentos o al polen.

Como se ha informado ampliamente, ha habido casos raros de reacciones alérgicas graves a la primera dosis de las vacunas de ARNm. Cuando esto ocurre, no se debe administrar la segunda dosis (de cualquiera de las vacunas de ARNm). El CDC establece que se puede considerar una sola dosis de la vacuna Johnson & amp Johnson en un intervalo mínimo de 28 días después de la dosis inicial de la vacuna de ARNm.

No se produjeron casos de anafilaxia entre los aproximadamente 20.000 receptores de la vacuna en el ensayo clínico de la vacuna J & ampJ. Es importante destacar que esta reacción rara pero potencialmente mortal a las vacunas de ARNm no se hizo evidente hasta después de que cientos de miles de personas recibieron inyecciones después de su autorización de uso de emergencia. Como resultado, aún no sabemos si la vacuna Ad26.COV2.S rara vez causará este efecto secundario. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

¿Deben vacunarse los pacientes inmunodeprimidos y cómo debemos gestionar sus medicamentos?

El CDC considera que los pacientes inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de Covid-19 grave. Esto se define ampliamente como pacientes con antecedentes que cumplen los siguientes criterios, que no son 100% inclusivos:

  • Cáncer
  • Transplante de médula osea
  • Trasplante de órganos sólidos
  • Células madre para el tratamiento del cáncer
  • Inmunodeficiencias genéticas
  • VIH
  • Uso de corticosteroides orales o intravenosos u otros medicamentos llamados inmunosupresores que reducen la capacidad del cuerpo para combatir algunas infecciones (por ejemplo, micofenolato, sirolimus, ciclosporina, tacrolimus, etanercept, rituximab)

La Sociedad Estadounidense de Hematología y la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y Terapia Celular tienen una lista similar con detalles adicionales. Debido al mayor riesgo de Covid-19 grave en esta población, los pacientes inmunodeprimidos deben recibir las vacunas Covid-19 si no hay contraindicaciones. Esa es la parte fácil.

Lo que es más desafiante es estimar la seguridad, y particularmente la eficacia, de las vacunas en esta población, ya que los ensayos clínicos no incluyeron un gran número de personas en estas categorías individuales. Dado que las vacunas Pfizer / BioNTech y Moderna no incluyen virus vivos, no existe riesgo de diseminación del virus. Se desconoce si los antígenos de la vacuna desencadenarán un mayor riesgo de rechazo (para pacientes trasplantados) o enfermedad autoinmune (para aquellos con enfermedades reumatológicas u otras enfermedades autoinmunes), pero es tranquilizador que tales efectos adversos sean poco frecuentes con otras vacunas. Además, los ensayos clínicos no observaron una diferencia en la aparición de afecciones autoinmunes o trastornos inflamatorios en los participantes del estudio que recibieron la vacuna en comparación con el placebo. Aunque generalmente no recomendamos vacunas de virus vivos a personas con deficiencias inmunes, el adenovirus en la vacuna de Johnson & amp Johnson y las otras vacunas que usan este mecanismo se han modificado para que los vectores no se puedan replicar en humanos. Como resultado, las vacunas no presentan riesgo de diseminación a pacientes inmunodeprimidos o de transmisión a personas inmunodeprimidas dentro de los hogares u otros entornos.

La eficacia de la vacuna depende de una respuesta intacta del hospedador; como resultado, la inmunización podría ser menos efectiva en hospedadores inmunodeprimidos que en la población general. Se han informado respuestas atenuadas de anticuerpos a la vacunación con Covid-19 en varios grupos, incluidos los receptores de trasplantes de órganos sólidos, las personas con leucemia linfocítica crónica o linfoma y algunos de los que reciben hemodiálisis. Se están realizando más estudios de las vacunas Covid-19 en personas con inmunosupresión, incluidos los efectos de las dosis de refuerzo.

La importancia de la respuesta inmune del huésped para determinar la eficacia de la vacuna es la base de la recomendación de los CDC de que, idealmente, las vacunas deben completarse al menos 2 semanas antes del inicio de las terapias inmunosupresoras. Ya sea que esta estrategia sea posible o no, al vacunar a pacientes inmunodeprimidos contra Covid-19, debemos asesorarlos sobre una posible reducción en la efectividad de la vacuna. También es un buen momento para recordarles la importancia continua de otras medidas de prevención, como el uso de máscaras en espacios públicos cerrados, el distanciamiento social, evitar las multitudes y lavarse las manos. Los miembros del hogar de personas con sistemas inmunitarios debilitados también deben vacunarse, si es posible.

Los médicos pueden preguntarse si retrasar o detener las terapias inmunosupresoras o la quimioterapia antes de comenzar la serie de vacunas Covid-19 y luego reanudar el tratamiento una vez que se haya completado la serie. Aunque tales estrategias tienen un atractivo teórico, actualmente no se puede dar una guía general que sea aplicable a todos los integrantes de este grupo diverso. El Colegio Estadounidense de Reumatología ha publicado una guía clínica sobre el manejo de la inmunosupresión en pacientes con enfermedad reumática, reconociendo las incertidumbres existentes pero brindando algunos consejos generales. Debido a que muchos pacientes con otros estados patológicos también están recibiendo terapias inmunosupresoras, tendremos que considerar la posibilidad de mantener o retrasar la inmunosupresión caso por caso, según la gravedad de la afección subyacente y la urgencia de su tratamiento.

Todos los ensayos clínicos incluyeron un pequeño número de personas clínicamente estables con VIH que estaban en terapia antirretroviral & mdash 196 y 179 en los ensayos Pfizer / BioNTech y Moderna, respectivamente, y el 2,8% de los participantes del estudio J & ampJ. Aunque estas cifras son demasiado pequeñas para sacar conclusiones sobre la seguridad y la eficacia en personas con VIH, no hay ninguna razón teórica por la que alguien con el VIH bien controlado deba tener problemas con estas vacunas y se recomienda la inmunización. Además, un estudio de las respuestas de anticuerpos a la vacuna AstraZeneca encontró respuestas celulares y de anticuerpos comparables para las personas estables con VIH en comparación con los controles VIH negativos. Para las personas con VIH que no están en terapia antirretroviral, especialmente aquellas con recuentos bajos de células CD4, mi opinión es que la priorización del tratamiento del VIH sobre la vacunación Covid-19 está justificada y mdash tanto para la prevención de complicaciones relacionadas con el VIH como para mejorar la respuesta a la vacuna. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

Las vacunas con vectores de adenovirus contienen virus vivos y, ¿son seguras para los pacientes inmunodeprimidos?

Aunque generalmente no recomendamos vacunas de virus vivos a personas con deficiencias inmunes, el adenovirus en la vacuna de Johnson & amp Johnson y las otras vacunas que usan este mecanismo se han modificado para que los vectores no se puedan replicar en humanos. Como resultado, las vacunas no presentan riesgo de diseminación a pacientes inmunodeprimidos o de transmisión a personas inmunodeprimidas dentro de los hogares u otros entornos. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

¿Cuáles son las preocupaciones sobre las vacunas contra el adenovirus y el VIH?

Al igual que con los estudios Moderna y Pfizer / BioNTech, una pequeña proporción de las personas inscritas en el estudio de Johnson & amp Johnson (2,8%) tenía la enfermedad del VIH estable y estaban en terapia contra el VIH y no tenían infecciones activas ni neoplasias malignas. Las cifras son demasiado pequeñas para decir de manera concluyente si la vacuna es más o menos eficaz o tiene problemas de seguridad especiales en esta población, pero no hay ninguna razón teórica por la que debería serlo.

Existe cierta preocupación residual sobre las vacunas de vectores de adenovirus para las personas que no tienen el VIH y tienen un alto riesgo de infectarse. Esto se basa en los resultados de un ensayo clínico que prueba una vacuna de vector de adenovirus para la prevención del VIH llamado estudio STEP, que demostró que en algunos subgrupos, los que recibieron la vacuna tenían un mayor riesgo de contraer el VIH en comparación con los que recibieron placebo. En consecuencia, algunos han aconsejado precaución sobre el uso de vacunas de vectores de adenovirus en personas VIH negativas con alto riesgo de contraer el VIH. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

¿Deben vacunarse las personas embarazadas o en período de lactancia?

Aunque las personas embarazadas y en período de lactancia no se inscribieron en los ensayos originales de la vacuna Covid-19 y, como resultado, hay datos limitados sobre la seguridad, los CDC advierten que a las mujeres embarazadas o en período de lactancia se les ofrezcan las vacunas y puedan optar por vacunarse. Este punto de vista es compartido por el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos y la Sociedad de Medicina Materna y Fetal. ¡Es agradable cuando todos estos grupos están de acuerdo! Se está realizando un ensayo de la vacuna Pfizer / BioNTech en embarazadas. Los informes indican que las vacunas son inmunogénicas en esta población.

Al igual que con los estudios de fase 3 de la vacuna de ARNm, las mujeres embarazadas y en período de lactancia no podían inscribirse en el ensayo clínico de Johnson & amp Johnson, ni eran elegibles si planeaban quedar embarazadas poco después de inscribirse. Durante el curso del estudio J & ampJ, ocho mujeres quedaron embarazadas, cuatro en cada brazo del estudio (vacuna y placebo), y hubo un pequeño número de resultados adversos relacionados con el embarazo en ambos grupos y muy pocos para atribuirlos a la participación en el estudio o las vacunas. Dadas las preocupaciones sobre la trombosis con síndrome de trombocitopenia (STT) con esta vacuna en mujeres más jóvenes y, en particular, el riesgo elevado de coagulación durante el embarazo en general, los médicos pueden desear favorecer las vacunas de ARNm para esta población.

Desde el lanzamiento de las vacunas Covid-19, ahora existe un Registro de Embarazo de Vacunas Covid-19 V-Safe separado para las personas que se vacunan en el período de periconcepción o durante el embarazo. Esta iniciativa ayudará a recopilar más información de seguridad que no está disponible en los ensayos clínicos. Los datos recopilados de este programa con las vacunas de ARNm no demuestran ningún problema de seguridad obvio hasta el momento.

Es importante destacar que no hay ninguna razón teórica por la que las vacunas de ARNm sean perjudiciales para la madre durante el embarazo, para el feto en desarrollo o para el lactante. Lo mismo ocurre con la vacuna J & ampJ, aparte del problema de TTS, aunque esto puede ser suficiente para recomendar una vacuna de ARNm a las personas embarazadas y lactantes. También es tranquilizador que las ratas gestantes que recibieron la vacuna Moderna no demostraron ningún problema de seguridad relacionado con el desarrollo fetal o embrionario.

Un beneficio potencial de la inmunización durante el embarazo es la transferencia transplacentaria de anticuerpos maternos al bebé. Esta es la razón principal detrás de la recomendación de la vacunación contra la tos ferina durante el embarazo. Una serie de casos demostró que esta transferencia de anticuerpos también ocurre con la vacunación Covid-19, lo que teóricamente también podría ofrecer protección neonatal.

Se debe informar a las personas embarazadas que los estudios observacionales muestran que el embarazo es un factor de riesgo de enfermedad grave debido a Covid-19, tanto como lo es para la influenza. Sobre la base de esta información y su probabilidad de exposición al Covid-19, junto con la información sobre los datos de seguridad limitados (pero tranquilizadores) disponibles hasta la fecha, las personas embarazadas pueden tomar una decisión informada sobre si aceptar la vacunación. Sin embargo, es importante enfatizar que los proveedores deben ofrecerles la vacuna Covid-19 y mdash tanto como nosotros lo hacemos con la vacuna contra la gripe y mdash y las personas deben tener la oportunidad de que se respondan sus preguntas. Un médico o una enfermera del departamento de emergencias puede optar por vacunarse, mientras que una persona que trabaja desde casa con muy pocas interacciones sociales puede optar por no hacerlo, a la espera de más datos. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

¿Debe retrasarse la vacunación si un paciente tiene algún síntoma o está activamente enfermo?

La vacunación debe posponerse en personas con enfermedad aguda, preferiblemente hasta después de que se recuperen. Esto se aplica a enfermedades agudas no relacionadas con Covid-19 y potencialmente relacionadas con Covid-19. Sin embargo, las personas con enfermedades crónicas y síntomas estables son elegibles para recibir las vacunas; por ejemplo, las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y disnea de esfuerzo o aquellas con enfermedad inflamatoria intestinal y síntomas gastrointestinales. Muchos de los participantes en los ensayos clínicos de fase 3 tenían problemas médicos subyacentes y, aunque no estaban gravemente enfermos, algunos presumiblemente tenían síntomas de sus enfermedades y eso es lo que representa la naturaleza de las afecciones médicas crónicas. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

¿Hay edades mínimas o máximas para que los pacientes reciban las vacunas?

La vacuna Pfizer / BioNTech está autorizada para pacientes mayores de 12 años y las vacunas Moderna y Johnson & amp Johnson desde mayores de 18 años. Los estudios de las vacunas Pfizer / BioNTech y Moderna muestran que son protectoras en niños de 12 a 18 años y tienen perfiles de efectos secundarios comparables. En este punto, solo la vacuna Pfizer / BioNTech tiene una autorización de uso de emergencia para niños menores de 12 años, la vacuna Moderna todavía está limitada a los mayores de 18 años. Se están realizando estudios en niños más pequeños para ambas vacunas.

No hay restricción de edad máxima. Dado el costo desproporcionado que Covid-19 ha cobrado en los ancianos, básicamente todos los estudios encuentran que la edad avanzada es un factor de riesgo de enfermedad grave y se debe alentar encarecidamente a las personas mayores a que se vacunen. (Última revisión / actualización el 9 de junio de 2021)

¿Cuál y rsquos es la mejor manera de abordar la indecisión ante las vacunas en mis pacientes?

La sospecha pública sobre la seguridad y eficacia de las vacunas es de larga data y se remonta a los primeros esfuerzos para reducir la gravedad de la viruela mediante la variolación a principios del siglo XVIII. Más recientemente, las preocupaciones ampliamente publicitadas sobre la vacuna MMR y un supuesto vínculo con el autismo y el mdash basado en un artículo retractado y mdash persisten hasta el día de hoy, a pesar de haber sido constantemente desacreditados en estudios posteriores basados ​​en la población. Otros argumentos en contra de la vacunación incluyen el temor a la introducción de "quotoxinas" en el cuerpo, la preocupación por abrumar el sistema inmunológico, el deseo de una inmunidad "quonatural" y teorías de conspiración que involucran al gobierno, a la industria farmacéutica oa ambos.

Dado que los orígenes de la vacilación ante las vacunas son diversos, ningún enfoque de "talla única para todos" es el mejor para cada paciente. Los expertos en esta área comentan constantemente que es importante suscitar las preocupaciones específicas y tratar de abordarlas de una manera no conflictiva. Proporcionar información confiable para ayudar a llenar las lagunas en la comprensión de las vacunas o la enfermedad es ciertamente importante, pero puede que no sea suficiente para contrarrestar las dudas sobre las vacunas. Muchos médicos citarán su propia decisión y la de sus colegas de vacunarse y vacunar a sus familias y, de manera anecdótica, esta estrategia es persuasiva en casos individuales.

Un punto importante destacado en una Perspectiva reciente es que muchas personas que permanecen sin vacunar no están en contra de las vacunas. En una encuesta que los autores realizaron con 138.604 personas, las respuestas variaron desde & ldquovaccine ready & rdquo hasta & ldquovaccine neutral & rdquo hasta & ldquovaccine resistente & rdquo. por qué el acceso conveniente tanto a las vacunas como a un lugar para recibir una respuesta a sus preguntas es tan crítico. Incluso aquellos que se describen a sí mismos como & ldquoresistentes a las vacunas & rdquo pueden aceptar ser vacunados si se enteran de los beneficios de una fuente confiable.

Afortunadamente, los CDC han reunido materiales claros y orientados al paciente sobre la vacunación contra Covid-19 en un conjunto de herramientas de comunicación. Esto incluye gráficos, videos y ejemplos sencillos de publicaciones en redes sociales que respaldan la vacunación. (Última revisión / actualización 1 de junio de 2021)

¿Qué consejo se les debe dar a los pacientes que creen que es mejor esperar a la "inmunidad de pastoreo" para protegerlos?

Un nivel de población de "inmunidad de rebaño" para este nuevo patógeno es más una aspiración teórica que una meta fácilmente alcanzable. A principios de junio de 2021, solo aproximadamente la mitad de la población de EE. UU. Ha recibido al menos una dosis de la vacuna Covid-19, y los niveles de inmunidad al virus de una infección previa varían ampliamente de una región a otra. A nivel internacional, la cobertura de inmunización es notablemente más baja y es poco probable que mejore a corto plazo dada la dificultad de la distribución de vacunas en entornos con una infraestructura de atención de salud débil. Como resultado, algunos expertos dudan de que alguna vez alcancemos la inmunidad colectiva.

Más allá de estas especulaciones, hay dos excelentes razones para recomendar la vacunación sobre la inmunidad colectiva. La primera es que la inmunización protege al individuo de Covid-19, que es una enfermedad potencialmente mortal. Los estudios realizados cuidadosamente muestran que Covid-19 tiene una tasa de letalidad mucho más alta que la influenza, y aunque la edad avanzada es el principal factor de riesgo de enfermedad grave, los jóvenes también pueden enfermarse gravemente. Además, algunas personas con enfermedad de gravedad leve o moderada, que no requieren hospitalización, aún tienen síntomas importantes que pueden persistir durante semanas o meses. Las quejas comunes incluyen fatiga, dificultad para respirar, palpitaciones, dolor en el pecho, dificultad para concentrarse y "niebla cerebral". verdadera dificultad para él, ya que apreciaba mucho la buena comida y el vino.

La segunda razón para abogar por que una persona reciba una vacuna Covid-19 es que protegerá a los demás. Las personas con Covid-19 y mdash, la enfermedad real y mdash, son altamente infecciosas durante las primeras fases de su enfermedad y pueden transmitir fácilmente la infección a otras personas. Por el contrario, es muy probable que la inmunización reduzca el riesgo de transmisión viral. Entonces, aunque no podemos concluir que la inmunización elimina este riesgo, la evidencia científica apunta fuertemente a que las vacunas lo reducen, lo que nos hace a todos más seguros. (Última revisión / actualización 1 de junio de 2021)


Tratamiento de la esclerodermia con radiación.

Las preocupaciones sobre la toxicidad aguda de la radioterapia en la esclerodermia se informan de manera prominente en la literatura médica. 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 La esclerodermia es una enfermedad vascular caracterizada por fibrosis, similar a lo que se observa a menudo en la lesión por radiación tardía . En individuos normales (es decir, sin enfermedad autoinmune), se ha informado que la radioterapia es el evento inicial para el desarrollo de esclerodermia localizada, generalmente dentro del puerto de radiación, pero también en sitios distales al campo de radiación. 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29

En pacientes con esclerodermia, numerosos artículos han reportado toxicidad severa inducida por radiación. 30, 31, 32, 33, 34 Cuando se usa radiación localizada de dosis alta (40-70 cGy) para tratar el cáncer en pacientes con esclerodermia, la lesión relacionada con la radiación puede extenderse más allá del campo de radiación y causar la muerte en aproximadamente un tercio de los pacientes y / o fibrosis severa que se superpone al campo de radiación en los sobrevivientes. Los pacientes con esclerodermia que se someten a irradiación mamaria tienen un aumento significativo de las complicaciones relacionadas con la radiación que incluyen edema del brazo, necrosis de la pared torácica, plexopatía braquial, neumonitis, fibrosis cutánea grave con retracciones y fístulas.Cuando las pacientes con esclerodermia y cáncer de mama se consideran para la cirugía de conservación de la mama, la radiación figura actualmente como una contraindicación relativa. 35, 36

Si bien la toxicidad excesiva asociada a la radiación en la esclerodermia puede ocurrir con la radioterapia de dosis alta (40 a 70 Gy), a dosis de radiación más bajas (18 Gy), la esclerodermia puede asociarse con toxicidades relacionadas con la radiación que son difíciles de distinguir de la exacerbación de la enfermedad. 37 De manera similar al uso de TLI en AR y LES, la esclerodermia también se ha tratado con TLI (1800 cGy divididos 200 cGy 5 días a la semana). 37 debido a una toxicidad inesperada, este estudio se interrumpió pronto después de inscribir solo a seis pacientes (tres pacientes en cada uno de los grupos de control y de tratamiento). En el grupo de tratamiento, dos pacientes, a pesar del blindaje pulmonar, sufrieron un marcado deterioro de la función pulmonar y el tercero murió por complicaciones de la esclerodermia gastrointestinal. Por lo tanto, la toxicidad aguda relacionada con TLI parece significativamente peor en pacientes con esclerodermia en comparación con pacientes normales o incluso pacientes con otras enfermedades autoinmunes como LES o AR.


Afiliaciones

Departamento de Farmacología Clínica, Centro Médico Universitario de Goettingen, Goettingen, Alemania

Michael Oellerich y Philip D. Walson

Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, BC, Canadá

Karen Sherwood y el amplificador Paul Keown

Departamento de Medicina, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, BC, Canadá

Chronix Biomedical, Goettingen, Alemania

Ekkehard Schütz y amp Julia Beck

Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, Hospital Universitario de Düsseldorf, Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf, Düsseldorf, Alemania

Johannes Stegbauer y amp Lars Christian Rump

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Contribuciones

Todos los autores investigaron los datos para el artículo, hicieron contribuciones sustanciales a las discusiones sobre el contenido, escribieron el manuscrito y revisaron o editaron el manuscrito antes de enviarlo.

Autor correspondiente


Factores pronósticos de los resultados en pacientes con EICH

Los factores pronósticos más establecidos para la supervivencia y la mortalidad deficientes en pacientes que desarrollan aGVHD son la gravedad de grado III-IV y la enfermedad refractaria. 24-27 Las características más consistentemente asociadas con un mayor riesgo de NRM entre los pacientes con cGVHD han sido la trombocitopenia (& lt 100 × 10 9 / L) y la aparición progresiva de cGVHD por aGVHD. Varios otros factores asociados con un aumento de la NRM en pacientes con cGVHD incluyen: bilirrubina elevada, estado funcional deficiente de Karnofsky, tratamiento con esteroides en el momento del inicio, diarrea, pérdida de peso, afectación gastrointestinal, desajuste de HLA, aumento de la edad del paciente, aGVHD previa y falta de respuesta terapéutica al tratamiento de la cGVHD. 18,28-33 Recientemente, se ha desarrollado una puntuación de pronóstico para la cGVHD que se define por criterios tradicionales derivados de una gran cohorte de 5343 pacientes notificados al CIBMTR entre 1995 y 2004. La cohorte de estudio incluyó pacientes de todas las edades tratados con todos los injertos. fuentes, fuentes de donantes y regímenes mieloablativos y RIC. Este análisis mostró una SG para toda la cohorte del 72% al año y del 55% a los 5 años. 5 La incidencia acumulada de NRM fue del 21% al año y del 31% a los 5 años. Se identificaron 6 grupos de riesgo que tenían una SG que oscilaba entre el 15% y el 90%.

Es importante enfatizar que la mayoría de los estudios que evalúan los factores pronósticos para la NRM y la supervivencia en la EICH son retrospectivos, de varias épocas de tratamiento, incluyen poblaciones de pacientes heterogéneas y no utilizaron criterios de diagnóstico y estadificación contemporáneos. Sin embargo, en una vena positiva, ahora están surgiendo datos prospectivos en pacientes recién diagnosticados y avanzados debido en gran parte a los esfuerzos del consorcio cGVHD en los Estados Unidos y algunos estudios de un solo centro. 19,34 Estos estudios confirmaron la importancia de algunos factores de pronóstico previamente reconocidos, como el recuento bajo de plaquetas, la aparición progresiva de la enfermedad y el estado funcional de Karnofsky, y también identificaron nuevos factores de pronóstico como el estadio de gravedad global de los NIH (leve frente a moderado frente a grave), síndrome de superposición, puntuación pulmonar NIH y linfopenia (Figura 5). 15,16,19,20 Estudios recientes establecieron la asociación entre las etapas globales leve-moderada-severa de los NIH y la calidad de vida relacionada con la salud. 35 También se espera que la integración de factores de pronóstico clínico establecidos y biomarcadores emergentes ayude a una mejor individualización de la terapia de EICH en función de la estratificación del riesgo. 36,37

Incidencia acumulada de SG según la gravedad global de los NIH en el momento de la inscripción. El gráfico muestra estimaciones de supervivencia a 2 años, intervalos de confianza del 95% (entre paréntesis) y cocientes de riesgo (HR). Los datos provienen del estudio prospectivo del consorcio cGVHD de EE. UU. (N = 298). Reproducido con permiso de Arai et al. 19

Incidencia acumulada de SG según la gravedad global de los NIH en el momento de la inscripción. El gráfico muestra estimaciones de supervivencia a 2 años, intervalos de confianza del 95% (entre paréntesis) y cocientes de riesgo (HR). Los datos provienen del estudio prospectivo del consorcio cGVHD de EE. UU. (N = 298). Reproducido con permiso de Arai et al. 19


Ensayos de trasplante con Tregs: peligros y promesas

3 Departamento de Medicina, UCSF, San Francisco, California, EE. UU.

Envíe la correspondencia a: Flavio Vincenti, Departamento de Cirugía, Universidad de California San Francisco, 505 Parnassus Avenue, M884, San Francisco, California 94143, EE. UU. Teléfono: 415.353.1322 Correo electrónico: [email protected]

Encuentre artículos de Tang, Q. en: JCI | PubMed | Académico de Google | />

3 Departamento de Medicina, UCSF, San Francisco, California, EE. UU.

Envíe la correspondencia a: Flavio Vincenti, Departamento de Cirugía, Universidad de California San Francisco, 505 Parnassus Avenue, M884, San Francisco, California 94143, EE. UU. Teléfono: 415.353.1322 Correo electrónico: [email protected]

Encuentre artículos de Vincenti, F. en: JCI | PubMed | Google Académico

Los regímenes de inmunosupresión modernos controlan eficazmente el rechazo agudo y reducen la pérdida del injerto durante el primer año después del trasplante; sin embargo, estos regímenes no tienen un efecto duradero sobre la supervivencia del injerto a largo plazo debido a una combinación de toxicidades farmacológicas y la aparición de respuestas aloinmunitarias crónicas. Eliminar los fármacos y sus toxicidades mientras se mantiene la aceptación del injerto ha sido el objetivo principal de las terapias celulares. Las Treg suprimen tanto las respuestas autoinmunes como las aloinmunes y son particularmente eficaces para proteger aloinjertos en modelos de trasplantes experimentales. Además, las terapias basadas en Treg son selectivas, no requieren un acondicionamiento severo y no tienen riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Los diseños de los ensayos deben considerar las distintas características inmunológicas de cada órgano trasplantado, las preparaciones de Treg, la dosis y la frecuencia, y la capacidad de detectar y cuantificar los efectos de Treg en un entorno de trasplante determinado. En esta revisión, detallamos los ensayos clínicos en curso de la terapia Treg en el trasplante de hígado y riñón. La integración de la biología de Treg obtenida de modelos preclínicos y experiencias en el trasplante de órganos humanos debería permitir la optimización del diseño del ensayo que determinará la eficacia potencial de una terapia determinada y proporcionará pautas para un mayor desarrollo terapéutico.

La búsqueda de un trasplante de órganos exitoso y sin medicamentos, que se puede lograr de manera rutinaria en gemelos idénticos que son pares de donante / receptor de riñón, sigue siendo un desafío para todos los demás pacientes. Los pocos éxitos publicados se han logrado en receptores que han desarrollado tolerancia después de recibir células madre y / o células de la médula ósea del mismo donante de riñón (1), y se ha conseguido tolerancia espontánea en una minoría de receptores de trasplante de hígado (2). Lograr tolerancia mediante la inducción de quimerismo con células madre plantea riesgos importantes por el régimen de acondicionamiento, la inestabilidad del estado de tolerancia libre de fármacos y la posibilidad de desarrollar enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (3). Un enfoque más matizado para tolerar a los receptores de los aloinjertos es expandir el grupo de Tregs para aprovechar su capacidad para controlar las respuestas aloinmunes (4, 5).

La disminución de la dependencia de los regímenes basados ​​en inhibidores de la calcineurina (basados ​​en CNI) es un objetivo deseable en el trasplante de riñón. Los ICN producen una inmunosupresión eficaz poco después del trasplante, pero tienen efectos adversos a largo plazo tanto para el paciente como para el aloinjerto renal (6). Los ICN impiden la aparición de respuestas inmunitarias tolerogénicas, propagando la dependencia de los fármacos de mantenimiento para la inmunosupresión (7, 8). A diferencia de los regímenes de células madre experimentales que se utilizan actualmente, las terapias Treg no requieren regímenes de acondicionamiento drásticos y no presentan un riesgo de EICH (4, 9); sin embargo, los resultados prometedores obtenidos con las infusiones de Treg en modelos experimentales de trasplante y autoinmunidad aún no se han probado completamente. Inhumanos. En esta revisión, resumimos la justificación del uso de la terapia Treg en el trasplante y describimos los protocolos utilizados actualmente y las estrategias futuras para mejorar el potencial de las terapias basadas en Treg.

Las Treg controlan las actividades de una variedad de células inmunes in vivo (10, 11). En condiciones de estado estacionario, las Treg sirven como un "sumidero de IL-2" en virtud de su expresión constitutiva de CD25, que permite la unión de alta afinidad de IL-2. Las Treg consumen preferentemente cantidades bajas de IL-2 producidas durante la activación inmune de bajo grado, lo que aumenta la homeostasis de Treg y previene la activación inmune manifiesta (12). Además, las Treg expresan constitutivamente el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), que puede arrebatar los ligandos coestimuladores CD80 y CD86 de la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC), elevando así el umbral para la activación de las células T (13). Las infecciones y la inflamación durante una respuesta inmune activa aumentan la capacidad estimuladora de las APC, superando el control de Treg y permitiendo que se produzca una respuesta inmune. La estimulación del receptor de células T de Tregs por antígenos afines durante una respuesta inmune activa aumenta la supresión de Treg al aumentar sus funciones en estado estable e inducir una gama expandida de mecanismos supresores, incluida la producción de moléculas inmunosupresoras IL-10, IL-35, TGF-β y expresión de cAMP de las ectoenzimas CD39 y CD73 para degradar el ATP extracelular y la expresión de granzimas y perforina para la destrucción directa de APC (14). Por lo tanto, las Treg evitan la expansión de las células T convencionales (Tconv) y evitan que adquieran la función efectora.

Una vez activadas, las Treg se dirigen a los sitios de inflamación, donde suprimen las funciones efectoras de las células inmunitarias y limitan la destrucción de tejidos colaterales (15). Dependiendo del contexto de su activación, las Treg desarrollan la capacidad de suprimir ciertas funciones efectoras. Por ejemplo, en el contexto de una respuesta inmune mediada por Th1, las Tregs adquieren un fenotipo similar a Th1 mediante la expresión de las moléculas arquetípicas de Th1 IFN-γ y CXCR3, lo que les permite suprimir la función de las células T efectoras Th1 y CD8 + (Teffs ). De manera similar, Tregs puede especializarse para suprimir las células auxiliares foliculares Th2, Th17 y T.

Muchos de estos principios generales de la función Treg en el control de las respuestas inmunes se aplican a la función Treg en el contexto de las respuestas aloinmunes. Las células T pueden reconocer el MHC alogénico directamente en las células del donante o indirectamente como fragmentos antigénicos presentados por las APC del huésped (16). Los Tconvs capaces de reconocer directamente los aloantígenos están presentes con una frecuencia muy alta para que puedan responder al trasplante sin primero expandirse clonalmente en los ganglios linfáticos. Las Treg reactivas con aloantígenos directos también están presentes a alta frecuencia (17). En modelos murinos, las Treg controlan el rechazo del trasplante migrando primero al órgano para limitar el daño del injerto y luego retrocediendo a los ganglios linfáticos de drenaje para mantener la tolerancia (Figura 1 y ref. 18). En particular, la especificidad de Treg para la inducción y el mantenimiento de la tolerancia puede ser distinta (19). Las Treg con especificidad directa por aloantígeno son importantes para la inducción de tolerancia, mientras que las Treg con especificidad indirecta por aloantígeno son importantes para el mantenimiento de la tolerancia. El control del rechazo y la supresión de la inflamación durante la fase inductiva no solo sirve para proteger contra el daño del injerto, sino que también permite que los Treg indirectos se expandan y establezcan tolerancia a largo plazo (Figura 1).

Anatomía del rechazo y tolerancia del injerto. (A) Círculo vicioso de rechazo de injertos. Las Tconvs específicas del injerto ingresan al injerto, lo que provoca inflamación y daño tisular. Las células presentadoras de antígenos inflamatorios (APC) ingresan al ganglio linfático de drenaje para activar más células específicas del injerto. Los Treg específicos de injerto son demasiado pocos para controlar de manera efectiva este proceso. (B) El aumento de Tregs combinado con la reducción de las células T específicas del injerto permite que las Tregs dominen en el injerto y eviten el reclutamiento y la activación de las células T efectoras. Las APC tolerógenas ingresan al ganglio linfático de drenaje para expandir las Treg específicas del injerto y prevenir la expansión de las células T específicas del injerto para mantener la tolerancia.

Las Treg funcionan en dos fases distintas de respuestas inmunes. Durante la homeostasis, las Treg evitan que la estimulación inmune de bajo grado se convierta en una respuesta inmune manifiesta. Durante la fase de resolución de una respuesta inmune, las Treg terminan las funciones efectoras inmunes. En el pico de una respuesta inmune, una alta carga de antígeno, una coestimulación vigorosa y altas concentraciones de citocinas como IL-1 e IL-6 anulan la supresión de Treg para que se puedan llevar a cabo funciones inmunes eficaces. La función homeostática de Tregs es insuficiente para evitar que ocurra el rechazo debido a la potencia de las respuestas aloinmunes. Durante una respuesta aloinmune activa, las Treg de especificidades tanto directas como indirectas se expanden e infiltran en los órganos, pero generalmente no pueden controlar completamente las respuestas hasta que los órganos han sufrido un daño sustancial (20, 21). La prevención del rechazo y el establecimiento de tolerancia por parte de las Treg requieren la atenuación de las respuestas de Teff y el control de la inflamación. Por ejemplo, en un modelo de trasplante de islotes de ratón, Fan y sus colegas monitorearon la dinámica de las respuestas de Treg y Teff in vivo y encontraron que los Teffs llegan primero al sitio del injerto y se expanden en número antes de la llegada de Tregs (22), por lo tanto, los injertos son dominados por Teffs y son rápidamente rechazados. El tratamiento de los receptores con un régimen tolerogénico que consiste en bloqueo de CD40L a corto plazo y sirolimus redujo en gran medida la infiltración del injerto de Teff sin afectar la infiltración de Treg, lo que permite que los Tregs dominen el sitio del injerto y eviten el reclutamiento y la acumulación de Teffs, estableciendo así tolerancia. Raimondi y sus colegas combinaron el tratamiento con sirolimus a corto plazo con la administración tardía de Treg para inducir eficazmente la tolerancia en un modelo de trasplante de corazón murino (23). Al transfundir a los receptores con Treg reactivas con aloantígeno del donante y tratar con ciclofosfamida, Lee y sus colegas redujeron de forma preventiva la frecuencia de células T reactivas al donante en un 70% -80%, induciendo tolerancia sin necesidad de otra inmunosupresión (24). Estos resultados preclínicos demuestran que el aumento selectivo de Tregs puede ser una estrategia eficaz para promover la tolerancia al trasplante.

Varias lecciones de los modelos de ratón son informativas para el diseño de ensayos de terapia con Treg en humanos. En primer lugar, las Treg específicas de aloantígeno del donante son más eficaces que las Treg policlonales. Cuando se compararon estos dos tipos de Treg directamente, los Treg específicos de aloantígeno fueron de cinco a diez veces más efectivos que los Treg policlonales, con una eficacia correspondiente a la frecuencia de Treg específicos de aloantígeno directo en el grupo de Treg policlonales (24). Este hallazgo sugiere que las Treg específicas de aloantígeno del donante son ideales por su mayor potencia y menor inmunosupresión inespecífica, mientras que las Treg policlonales que son más fáciles de fabricar pueden ser efectivas en grandes dosis. En segundo lugar, las Treg son capaces de suprimir de forma dominante, lo que significa que las Treg de una especificidad de antígeno pueden suprimir las Teff de varias especificidades distintas. Por tanto, las Treg terapéuticas no tienen que reconocer todos los posibles antígenos de histocompatibilidad mayores y menores para proteger los aloinjertos. En tercer lugar, la tolerancia inducida por Treg se puede mantener a largo plazo mediante un proceso de "tolerancia infecciosa", en el que la tolerancia engendra tolerancia. Las Treg específicas del aloantígeno A pueden inducir tolerancia a un injerto que expresa tanto los aloantígenos A como B. Con el tiempo, las Treg específicas del aloantígeno B se expanden y pueden mantener la tolerancia en ausencia de las Treg específicas del aloantígeno A originales. Por lo tanto, la tolerancia puede persistir mucho más tiempo que las Treg utilizadas para inducir tolerancia. Estos datos preclínicos proporcionan una sólida justificación para aprovechar estas potentes propiedades de las Treg para la inducción de la tolerancia al trasplante.

Los números de Treg pueden aumentarse mediante la infusión directa de Tregs o mediante la promoción de la expansión de Tregs endógenos. Cada estrategia tiene sus méritos y desafíos. El trasplante proporciona un escenario ideal para la infusión directa de Treg cuando se conocen la identidad de los antígenos diana y el tiempo de exposición al antígeno. En comparación con la promoción de Treg endógenas, la terapia con células Treg ofrece las ventajas de la especificidad, la dosis y el tiempo de la terapia de Treg controlables. El reciente avance en la fabricación a gran escala de Tregs policlonales humanos y de donantes reactivos con aloantígenos ha hecho posible evaluar la terapia Treg para el trasplante en humanos (25 - 29). Cabe mencionar que las experiencias con la terapia con células Treg en modelos animales grandes han sido muy limitadas. Las pocas publicaciones sobre la infusión de células Treg en primates no humanos informan hallazgos contradictorios con respecto a la persistencia de las células después de la infusión y la capacidad de las células infundidas para inducir la tolerancia al trasplante (30 - 34). No obstante, es evidente a partir de estos informes que la composición inmunológica de animales más grandes y humanos es más compleja que la de los roedores de laboratorio, y los esfuerzos para trasladar la terapia Treg a la clínica deben tener en cuenta estas posibles diferencias.

Consideraciones Generales. En el trasplante de órganos sólidos, los resultados clínicos del trasplante de hígado y riñón con el estándar de atención actual son superiores a los de los trasplantes de páncreas, pulmón e intestino delgado (35). Aunque estos otros trasplantes necesitan mejoras, los trasplantes de riñón e hígado tienen el mayor volumen y la mayor experiencia clínica para probar nuevas terapias. En enero de 2017, se había publicado un ensayo de terapia de trasplante Treg (36) y se habían registrado 12 ensayos activos en ClinicalTrials.gov (Tabla 1) en trasplante de hígado y riñón (37, 38).

Ensayos clínicos registrados o notificados de la terapia con células Treg

Tres decisiones clínicas importantes en el diseño de ensayos para la terapia Treg son a quién tratar, cuándo tratar y cómo tratar. Un diseño ideal para los primeros ensayos clínicos de la terapia Treg en el trasplante de órganos sólidos permitiría evaluar tanto la seguridad como las señales de eficacia. Los ensayos clínicos iniciales deben proporcionar una serie de aclaraciones sobre el mejor uso de Tregs.Primero, ¿cuál es la dosis óptima de Tregs? En segundo lugar, ¿se requieren Tregs reactivos con aloantígenos para la eficacia en comparación con los Tregs policlonales, que son más fáciles de fabricar? En tercer lugar, ¿puede una sola infusión de Treg inducir tolerancia infecciosa, extendiendo así los efectos biológicos de los Tregs de forma indefinida, o existe la necesidad de una dosificación frecuente para reponer los Tregs? En cuarto lugar, ¿cuáles son los requisitos específicos, en particular para los inmunosupresores adjuntos, para maximizar la supervivencia y función de las Treg infundidas?

Diseños de ensayos para trasplantes de riñón versus trasplantes de hígado. Los trasplantes de riñón e hígado tienen características inmunológicas distintas que deben tenerse en cuenta en el diseño del ensayo. La tolerancia se puede lograr más fácilmente en el trasplante de hígado que en el trasplante de riñón. El riesgo de daño del injerto hepático, en caso de que se produzca un rechazo, puede ser limitado debido a la capacidad del hígado para regenerarse. Por el contrario, el daño a los injertos renales se acumula con cada episodio de rechazo y puede provocar una reducción de la función del injerto y una eventual pérdida del mismo. Los ensayos clínicos de abstinencia de la inmunosupresión en el trasplante de hígado han encontrado que las tasas de tolerancia espontánea del injerto aumentan con el tiempo después del trasplante, oscilando entre el 10% de dos a seis años después del trasplante y más del 50% diez años o más después del trasplante (2). Por lo tanto, el trasplante de hígado brinda una mejor oportunidad para protocolos más ambiciosos que incorporan la abstinencia completa del fármaco. Por el contrario, los receptores de trasplante de riñón tienen una tasa infinitesimalmente baja de tolerancia espontánea, y la abstinencia del fármaco o incluso las estrategias modestas de abstinencia de ICN o eliminación de esteroides en pacientes con bajo riesgo de rechazo se asocian con el rechazo y la formación de novo de anticuerpos específicos del donante (39 - 41). Incluso el uso del inhibidor de la coestimulación belatacept en un régimen libre de ICN se asocia con una mayor incidencia y gravedad del rechazo agudo, aunque belatacept proporciona beneficios de resultado a largo plazo (42). Por tanto, actualmente no hay datos suficientes para justificar la retirada completa de la inmunosupresión junto con las infusiones de Treg en receptores de trasplante de riñón. Además, los excelentes resultados tempranos y la baja tasa de rechazo de los trasplantes de riñón hacen que sea casi imposible probar la capacidad de las Treg para prevenir el rechazo cuando se entregan en el momento del trasplante (43). Estos problemas hacen que sea más difícil diseñar ensayos informativos de terapia Treg en el trasplante de riñón.

Selección de inmunosupresión concomitante. Otro desafío importante en el diseño de protocolos Treg es la selección de inmunosupresión concomitante. Existe una amplia gama de medicamentos inmunosupresores para prevenir el rechazo del trasplante. Los impactos diferenciales de los diversos fármacos inmunosupresores en las Treg frente a los Teff que rechazan el injerto se han revisado exhaustivamente (8). La mayoría de los fármacos inmunosupresores interfieren con la función o supervivencia de Treg y los efectos negativos son más pronunciados con dosis más altas de fármacos. Por ejemplo, los ICN inhiben la translocación nuclear del factor nuclear de las células T activadas (NFAT), que es esencial para la expresión de IL-2 por las células T activadas (44). NFAT también es un factor de transcripción importante para la identidad y función de Treg (45). Existe evidencia de que la inducción y función de Treg requieren menos NFAT, lo que hace que las Treg sean relativamente resistentes a los ICN (46); sin embargo, las altas dosis persistentes de los ICN pueden afectar las Treg al inhibir la producción de Tconv de IL-2, un factor esencial de supervivencia y estabilidad de Treg (47) . Los inhibidores de mTOR se han considerado ampliamente como fármacos "aptos para Treg". Aunque el inhibidor de mTOR sirolimus impacta negativamente en la expansión de Treg in vitro, las Treg son relativamente más resistentes al sirolimus que las Tconv. Por lo tanto, la inclusión de sirolimus durante la fabricación de Tregs de grado clínico mejora la pureza de los productos (8). El uso de inhibidores de mTOR in vivo también puede favorecer a las Tregs, y la deficiencia en la vía de señalización de PI3K / mTOR obliga a las Tconvs a adoptar un fenotipo de Treg después de la activación, mientras que la señalización hiperactiva de la vía de PI3K desestabiliza las Tregs (48, 49). Sin embargo, la abolición completa de la señalización de mTOR, en particular por la vía TORC1 dirigida a sirolimus y everolimus, altera la función de Treg (50), lo que sugiere que el efecto pro-Treg de los inhibidores de mTOR depende de la dosis. Actualmente, no existen medicamentos que se dirijan selectivamente a Tconvs o Tregs. Los datos experimentales sugieren que las combinaciones de dosis bajas de estos fármacos son la mejor opción para conservar preferentemente las Treg mientras se inhiben las Tconv.

Momento de la infusión de Treg. La mayoría de los modelos preclínicos de terapia con Treg infunden Tregs cerca del momento del trasplante. El fundamento de este diseño es que la infusión temprana de Tregs permite que las células eviten la activación de Teff. La inflamación inducida por isquemia en los órganos puede atraer Treg infundidos, pero varios factores pueden impedir la función o estabilidad de Treg. La terapia de inducción con agentes reductores administrados en el momento del trasplante reducirá las Treg infundidas. Los ICN generalmente se mantienen en niveles altos temprano después del trasplante para prevenir el rechazo agudo temprano y probablemente disminuyan la supervivencia y / o la aptitud de las Treg. Además, la inflamación intensa poco después del trasplante anula la supresión de Treg y previene la inducción de Treg de novo y puede convertir Tregs en efectores proinflamatorios (51, 52). Por lo tanto, las Treg son más vulnerables cuando se introducen en el momento del trasplante. Idealmente, la terapia Treg debe usarse cuando los injertos están relativamente inactivos o la inflamación está en niveles subclínicos. Estos ajustes también pueden permitir el uso de un régimen de inmunosupresión que minimice la dosis de CNI o que apoye más la función de Treg y la homeostasis.

Especificidad de Treg. La especificidad de Treg y el método de fabricación pueden afectar la seguridad y eficacia de las células. En ausencia de expansión ex vivo, las Tregs purificadas son fáciles de fabricar, pero el número de células recolectadas de los pacientes es limitado (53). Para cambiar de manera efectiva el equilibrio entre Tconv y Tregs, se necesita un paso de agotamiento de Tconv entre la recolección y la infusión de Treg. La expansión ex vivo eleva los números de Treg y ofrece la oportunidad de seleccionar Tregs reactivos al donante. Se han desarrollado procesos que cumplen con las buenas prácticas de fabricación (que cumplen con las BPF) para las Treg expandidas policlonalmente y expandidas con aloantígenos del donante (26 - 29). Los estudios en ratones han demostrado que ambos tipos de Treg pueden prevenir el rechazo del trasplante, pero se necesitan más Treg expandidos policlonalmente que con aloantígeno del donante (24, 54 - 56). Los Treg reactivos con aloantígenos del donante tienen la ventaja de regular de forma selectiva las respuestas específicas del donante. Las Treg reactivas con aloantígenos del donante se pueden dividir en Treg directas e indirectas en función de su reactividad con el MHC del donante intacto (directo) o los péptidos del MHC del donante presentados por las APC del huésped (indirecto). Al igual que con Tconvs, las Treg directas están presentes a una frecuencia más alta que las Treg indirectas en un repertorio de Treg natural. Los datos de los modelos experimentales de trasplantes muestran que los protocolos que promueven la tolerancia inducen la expansión indirecta de Treg (57 - 59); sin embargo, las Treg directas pueden inducir la supervivencia del injerto a largo plazo sin inmunosupresión de mantenimiento (24, 55). Los ensayos en curso y planificados utilizan Treg expandidas policlonalmente o Treg reactivas con aloantígeno de donante directo. La eficacia relativa y la longevidad de los efectos de estos diferentes tipos de Tregs en humanos aún no se han probado.

Recientemente, se ha informado de un ensayo de terapia Treg para inducir tolerancia en receptores de trasplante de hígado de donante vivo adulto de novo (36). Los pacientes incluidos en este ensayo se sometieron a un trasplante de hígado del lóbulo izquierdo junto con esplenectomía e inmunosupresión convencional. Se inició CNI, micofenolato de mofetilo (MMF) y esteroides en el momento del trasplante, junto con una dosis única de ciclofosfamida el día 5 después del trasplante. El día 13 después del trasplante, los receptores recibieron una única infusión de células mononucleares de sangre periférica autólogas (PBMC) enriquecidas con Treg que habían sido estimuladas con PBMC de donantes irradiadas en presencia de anticuerpos anti-CD80 y anti-CD86 durante 13 días. El MMF y los esteroides se interrumpieron un mes después del trasplante y los ICN se retiraron gradualmente durante un período de 1 año a partir de los 6 meses posteriores al trasplante. Siete de cada diez pacientes tratados lograron el cese completo de la inmunosupresión sin rechazo durante 16 a 33 meses. En comparación, la tolerancia al trasplante de hígado espontáneo es del 15% en los primeros 2 años después del trasplante (60).

El diseño en curso del ensayo de linfocitos T reguladores reactivos con aloantígeno reactivo al donante en trasplante de hígado (deLTa) (NCT02188719, ClinicalTrials.gov) se basó en un concepto preclínico que muestra que el agotamiento de las células mononucleares CD3 + combinado con la infusión de Treg reactivo con aloantígeno del donante puede inducir el trasplante tolerancia (20). El protocolo incluye el uso de globulina antitimocitos como agente de depleción administrada poco después del trasplante. Los pacientes se convertirán a un régimen reducido de ICN con la adición de un inhibidor de mTOR antes de la infusión de Tregs reactivos con aloantígenos de donantes autólogos aproximadamente 3 meses después de la infusión de Treg. El ensayo probará tres dosis de Tregs a 50, 200 y 800 millones de células por dosis total. Las Treg se marcarán con deuterio para permitir el seguimiento de las células infundidas (PMD: 26606968).

Los ensayos similares de terapia con Treg en el trasplante de hígado incluyen el Estudio de seguridad y eficacia de la terapia reguladora de células T en pacientes con trasplante de hígado (ensayo de ThRIL NCT02166177), que utiliza Treg expandidas policlonalmente y la retirada gradual de la inmunosupresión después de la infusión de Treg. Un ensayo en curso en Nanjing, China (NCT01624077), también utiliza Treg expandidas policlonalmente administradas poco después del trasplante seguidas de la suspensión de la inmunosupresión. El ensayo ARTEMIS (NCT02474199) tiene un diseño diferente en el que los pacientes con función de injerto hepático estable entre 2 y 6 años después del trasplante se seleccionan para participar. Aproximadamente 400 millones de Treg reactivos con aloantígenos de donantes se administrarán durante el curso de la abstinencia de la inmunosupresión. El objetivo del ensayo es determinar si las Treg reactivas con aloantígenos del donante permitirán que más del 15% de los pacientes interrumpan la inmunosupresión. Todos estos ensayos están en curso y los resultados serán muy esperados en los próximos años.

A diferencia de los pacientes con trasplante de hígado, probar la eficacia de Tregs en receptores de trasplante de riñón es más desafiante y riesgoso. Actualmente hay cinco ensayos en curso con terapias Treg, cuatro en el consorcio del Estudio ONE (Tabla 1). Se han completado otros dos ensayos y se han presentado en forma de resumen: Ensayo de inmunoterapia adoptiva con TRACT para prevenir el rechazo en receptores de trasplantes de riñón de donantes vivos (TRACT NCT02145325) y Ensayo piloto de terapia adoptiva policlonal Treg para el control de la inflamación subclínica del trasplante (TASKp NCT02088931) .

El ensayo TRACT. El ensayo TRACT es un estudio de fase I en receptores de trasplante de riñón de donante vivo (38). El ensayo se diseñó como un estudio de rango de dosis no aleatorizado con tres niveles de dosificación celular. El producto Treg se produjo a partir de las Treg obtenidas de la leucocitaféresis antes del trasplante y se expandió durante 3 semanas usando perlas CD3 / CD28, IL-2 y sirolimus. Los criterios de liberación requerían más del 70% de células CD4 + CD25 +, menos del 10% de células CD8 + y CD19 + y más del 50% de supresión de la proliferación de Teff in vitro. Los receptores de trasplante de riñón recibieron inducción con alemtuzumab para lograr la linfodepleción y la inmunosupresión basada en tacrolimus / MMF. Los sujetos se convirtieron de tacrolimus a sirolimus 30 días después del trasplante de riñón para proporcionar un medio propicio para la supervivencia de las Treg infundidas. Se infundieron Treg 60 días después del trasplante. Se han inscrito nueve sujetos y todos han recibido TRACT. No ha habido eventos adversos graves atribuibles a TRACT en ningún tema. Las biopsias de protocolo realizadas después de TRACT no han mostrado rechazo. No ha habido complicaciones infecciosas. El análisis inmunofenotípico de los sujetos muestra un aumento significativo (de 9 a 20 veces) en el porcentaje de células CD4 + CD127 - CD25 hi Foxp3 + circulantes en sangre periférica después de TRACT. Los autores concluyeron que la seguridad del ensayo de fase I permite planificar un ensayo de fase II; sin embargo, debido a que las Treg se infundieron después de una depleción grave de células T, el aumento porcentual de Treg puede no ser significativo o clínicamente relevante si el número absoluto de Treg es muy bajo.

El ensayo TASKp. El ensayo TASKp es un ensayo piloto para determinar la viabilidad de expandir las Tregs policlonales ex vivo después del aislamiento de los receptores de trasplantes con inmunosupresión en presencia de inflamación subclínica del injerto en la biopsia del protocolo a los 6 meses después del trasplante (37). Cada uno de los tres pacientes recibió una dosis única de 320 millones de Tregs policlonales. El estudio mostró que las infusiones de Treg eran seguras y no estaban asociadas con efectos secundarios agudos, ni la infusión precipitó episodios de rechazo agudo. Las biopsias de riñón realizadas 2 semanas después de la infusión mostraron una marcada disminución de la inflamación en dos de tres pacientes que se asoció con una disminución concomitante en la expresión del gen inflamatorio. La etiqueta de deuterio utilizada para rastrear las Treg infundidas se encontró exclusivamente en la población Treg y no en Tconv después de la infusión. Los resultados de este estudio piloto sugieren que la inmunosupresión de mantenimiento no afectó negativamente la farmacocinética de Treg o la estabilidad del linaje. Los datos sobre el control de la inflamación requieren confirmación en un ensayo más amplio.

El estudio ONE. El estudio ONE es un consorcio de seis ensayos clínicos que evalúan la seguridad de la terapia celular reguladora en el trasplante de riñón. Los seis ensayos siguen un protocolo clínico similar de trasplante de riñón de donante vivo en seis centros clínicos diferentes de Europa y EE. UU. Este consorcio incluye cuatro preparaciones diferentes de Tregs junto con macrófagos reguladores y células dendríticas tolerogénicas (Tabla 1). El grupo británico del King's College de Londres y la Universidad de Oxford (NCT02129881) utiliza Tregs policlonales expandidos con estimulación de perlas anti-CD3 / anti-CD28 de Treg CD4 + CD25 + purificadas por clasificación de células activadas magnéticamente (purificadas con MACS) en presencia de sirolimus durante un período de 35 días. A continuación, las células se criopreservan y se comprueba su calidad antes de la infusión. El grupo de Charité – Universitätsmedizin Berlin (NCT02371434) también está evaluando Tregs policlonales expandidos ex vivo usando perlas anti-CD3 / anti-CD28, pero las células se infunden frescas, sin criopreservación. En contraste, los dos sitios de EE. UU., La Universidad de California, San Francisco (UCSF NCT02244801) y el Hospital General de Massachusetts (MGH NCT02091232), están evaluando Treg reactivos con aloantígenos de donantes. El proceso UCSF utiliza células B de donantes primarios para estimular CD4 + CD127 lo / - CD25 + Treg purificadas por FACS para expandir selectivamente el grupo de Treg reactivos con aloantígenos del donante y estimulación policlonal secundaria con perlas anti-CD3 / anti-CD28 para aumentar la cantidad de células números (28). Las células B del donante se activan y expanden primero mediante estimulación con CD40L para aumentar su antigenicidad y capacidad para impulsar la expansión de Treg. El proceso MGH utiliza PBMC de donantes como APC para estimular las PBMC receptoras en presencia de belatacept para bloquear la coestimulación. Después de 3 días, las Treg CD4 + CD25 hi se purifican con MACS y se usan para infusión. En todos los sitios participantes, las Treg se infunden dentro de los primeros 10 días después del trasplante y todos los pacientes reciben el mismo régimen de inmunosupresión de tacrolimus, MMF y un período de reducción gradual de esteroides de 3 meses sin ninguna terapia de inducción. El consorcio ha tratado a más de 35 pacientes en total y todos los sitios han completado la inscripción o todavía se están inscribiendo activamente.

El ensayo TASK. La inflamación del aloinjerto renal por debajo del umbral de rechazo es un escenario único para probar el efecto terapéutico de las Treg (61). Las biopsias renales de protocolo de rutina en pacientes con función renal estable muestran que entre el 10% y el 20% tienen infiltración de células mononucleares inflamatorias en el injerto renal (62). La inflamación en las biopsias de protocolo se ha considerado benigna y no requiere tratamiento; sin embargo, estudios recientes han asociado la inflamación con el deterioro posterior de la función renal y la pérdida del injerto (63, 64). No hay consenso sobre qué terapia correctiva, si es que hay alguna, utilizar para la inflamación subclínica. Un estudio prospectivo aleatorizado reciente no mostró ningún beneficio del tratamiento con pulsos de esteroides (65).

El aloinjerto renal inflamado subclínico ofrece varias ventajas para probar tanto la seguridad como la eficacia de las Tregs. En primer lugar, no existe un estándar de atención actual para esta afección y, por lo tanto, se pueden probar éticamente terapias novedosas. En segundo lugar, las Treg se sienten atraídas naturalmente por las áreas de inflamación para restablecer la homeostasis inmunitaria, y se puede medir su tráfico en el aloinjerto. En tercer lugar, se puede obtener una señal de eficacia con un seguimiento a corto plazo en lugar de con los ensayos de resultados tradicionales. Una biopsia de riñón realizada después de la infusión de Treg se puede utilizar para evaluar cambios en la inflamación, alteraciones en el infiltrado celular y cambios en la expresión de genes inflamatorios en la sangre, riñón y orina, lo que puede proporcionar evidencia adicional de una respuesta inmune sometida a control homeostático. Además, si las Treg marcadas con deuterio han migrado al aloinjerto, pueden detectarse y, por lo tanto, establecer de manera convincente su papel en el control de una respuesta celular adversa.

El ensayo TASK se diseñó como ensayo de seguridad y eficacia (Figura 2). El propósito de este ensayo es probar tres hipótesis: (a) Las infusiones de Treg policlonal y de Treg reactivo con aloantígeno del donante son seguras. Las Treg infundidas aumentarán la cantidad de Treg en circulación, no se convertirán en Tconvs y no están asociadas con el rechazo. (b) Los Treg reactivos con aloantígenos del donante se acumularán más eficazmente en el injerto que los Treg policlonales. (c) Las infusiones de Treg suprimirán la inflamación del injerto en el injerto, así como los marcadores moleculares de inflamación. Para probar estas hipótesis, 45 receptores de riñones de donantes vivos que exhibieron inflamación del injerto según el protocolo de biopsia a los 6 meses después del trasplante serán asignados al azar a uno de los tres brazos (Figura 2). El protocolo de prueba consiste en infundir 400 millones ± 100 millones de Tregs en cada paciente. Hasta cierto punto, el número de Tregs es arbitrario, pero se seleccionó porque se puede lograr fácilmente con el protocolo de fabricación actual en pacientes que están en inmunosupresión crónica. Se observó una señal de eficacia muy preliminar en un ensayo piloto TASKp anterior (64).

Diseño del estudio TASK. PolyTreg, Treg policlonal darTreg, Treg reactivo con aloantígeno del donante.

Si bien los datos preclínicos proporcionan un fundamento sólido para el uso de la terapia Treg para promover la tolerancia al trasplante, se espera que la traducción clínica sea un desafío. La terapia basada en células es una clase de terapéutica completamente nueva, por lo tanto, con muchos factores desconocidos. En primer lugar, los ensayos actuales utilizan Tregs autólogos que se producen especialmente para cada paciente, por lo que el rendimiento de fabricación puede ser muy variable y puede verse influenciado por la demografía del paciente, el estado de la enfermedad y los medicamentos. Estos desafíos se ven agravados por la escasez de reactivos de grado GMP diseñados específicamente para respaldar la fabricación de Treg. En segundo lugar, las células son fármacos vivos que pueden adaptarse al entorno in vivo después de la infusión.La adaptabilidad y versatilidad de las Treg son la base de su potencia en comparación con las moléculas pequeñas y los biológicos convencionales, pero también plantean problemas de seguridad en caso de que pierdan la identidad de las Treg y adopten un fenotipo patógeno de Teff. Las Treg son propensas a desestabilizarse en entornos fuertemente inflamatorios privados de IL-2 (47, 51, 52). Por lo tanto, los diseños de terapia de Treg deben considerar estrategias para minimizar los riesgos de plasticidad de Treg, incluido el aumento de la rigurosidad de los criterios de liberación del producto, la creación de un entorno in vivo favorable mediante la selección del momento de la terapia y la inmunosupresión concomitante, y la monitorización de cerca de los productos de Treg después de la infusión. En tercer lugar, los modelos animales se centran en gran medida en la eficacia de la terapia Treg en el trasplante y rara vez se investiga la toxicidad de la terapia. Ninguna de las terapias Treg publicadas en humanos ha experimentado reacciones a la infusión, y aún no se ha determinado el impacto a largo plazo de la inmunidad contra infecciones y neoplasias malignas. Además, las Treg reactivas con aloantígenos del donante desestabilizadas pueden contribuir potencialmente al rechazo del injerto. Estos riesgos para los pacientes deben controlarse de cerca en los primeros ensayos. Por último, queda por determinar la longevidad de la tolerancia inducida por Treg (si es posible). Los estudios en roedores sugieren que la tolerancia inducida por Treg puede perpetuarse a través de la tolerancia infecciosa, por lo que una infusión es suficiente para una protección de por vida (66). Además de una esperanza de vida mucho más larga, los pacientes humanos también tienen experiencias inmunológicas mucho más complejas en comparación con los roedores mantenidos en un entorno de laboratorio libre de patógenos. Tanto el tiempo como los desafíos inmunológicos pueden erosionar la tolerancia (67). En conjunto, el entusiasmo por promover la tolerancia a los trasplantes mediante la terapia Treg debe equilibrarse con el reconocimiento de las incertidumbres conocidas y desconocidas en este campo incipiente, de modo que se pueda imaginar un camino de desarrollo realista.

Ha llegado el momento de que las terapias Treg se prueben completamente en el trasplante de órganos para determinar su papel adecuado en el control de las respuestas aloinmunes adversas y para determinar si pueden prolongar la supervivencia del injerto libre de fármacos a largo plazo. Los ensayos clínicos actuales en trasplante de hígado y riñón proporcionarán orientación sobre el papel que puede desempeñar la terapia Treg en el trasplante de órganos sólidos. ¿La terapia Treg es segura en pacientes trasplantados? ¿Persisten las Treg después de la infusión y mantienen su identidad de linaje en los pacientes trasplantados que reciben inmunosupresión? ¿Puede la terapia Treg modular el sistema inmunológico y ejercer efectos biológicos a largo plazo que permitan la minimización del fármaco, la abstinencia del fármaco o el establecimiento de una verdadera tolerancia? ¿Existe la necesidad de combinar las infusiones de Treg con medicamentos o biológicos novedosos que mejoren o propaguen los efectos de Treg? ¿Existe la necesidad de una entrega de Treg más robusta o la modificación de Tregs con receptores de antígenos quiméricos (68 - 70)? Está claro que los ensayos actuales son el comienzo de una nueva era en la terapia celular adoptiva. Los diseños de ensayos clínicos cuidadosos combinados con estudios mecanicistas en profundidad de muestras de ensayos serán fundamentales para ampliar nuestro conocimiento de la biología de Treg humana y para permitir iteraciones más rápidas de pruebas clínicas para maximizar las posibilidades de éxito terapéutico.

Este trabajo está respaldado por las subvenciones del NIH U01AI110658, U01AI104347 y U01AI113362. Los autores agradecen a Edward K. Geissler por proporcionar información sobre el diseño de ONE Study y la actualización del estado.

Conflicto de intereses: Q. Tang es inventor de una patente (patente de EE. UU. 7,722,862, B2) y una patente provisional (patente provisional de EE. UU. 20150110761 A1) sobre la terapia con células Treg. Q. Tang recibió una subvención de investigación para apoyar el desarrollo de la terapia con células Treg de Caladrius Biosciences Inc. y Juno Therapeutics. F. Vincenti ha recibido becas de investigación de Bristol-Myers Squibb, Novartis, Astellas, Alexion y Genentech.


INTRODUCCIÓN

La cirrosis relacionada con la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de 150 millones de personas en todo el mundo están infectadas crónicamente con el VHC y que más de 350000 personas mueren cada año por enfermedades hepáticas relacionadas con el VHC [1]. El trasplante de hígado (TH) es la mejor opción curativa para los pacientes con cirrosis relacionada con el VHC y es la principal indicación de TH en los Estados Unidos [2]. Desafortunadamente, la recurrencia del VHC postrasplante es casi universal y presenta una situación desafiante tanto para los pacientes como para los hepatólogos del trasplante. Los pacientes que luchan contra las complicaciones quirúrgicas posteriores al trasplante, los efectos secundarios relacionados con la medicación y los episodios de rechazo también deben preocuparse por la lesión continua del aloinjerto secundaria a la recurrencia del VHC. Además, los médicos enfrentan el desafío de identificar candidatos elegibles para la terapia antiviral, determinar el momento ideal para iniciar la terapia y encontrar los medios para combatir los efectos secundarios de la terapia, en esta cohorte de pacientes muy enfermos.


Cómo seguimos a SAA a largo plazo

Se debe realizar un seguimiento de los respondedores para detectar complicaciones tardías de recaída y evolución clonal (Figura 2). Evaluamos la morfología de la médula ósea y especialmente el cariotipo a los 6 y 12 meses después del tratamiento y luego anualmente para monitorear la evolución. Una médula hipocelular no debe equipararse con AEA persistente o recaída en el contexto de la mejora de los recuentos sanguíneos, ya que la celularidad de la médula a menudo no se correlaciona con los recuentos sanguíneos. Los recuentos sanguíneos, no la celularidad de la médula ósea, deben guiar el manejo.


Ver el vídeo: Efectos neuropsiquiátricos de los inmunosupresores en trasplantes (Septiembre 2022).