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6.3: Enfermedades esporádicas y no hereditarias - Biología

6.3: Enfermedades esporádicas y no hereditarias - Biología


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No todos los rasgos y enfermedades humanos caracterizados se atribuyen a alelos mutantes en un solo locus génico. Muchas enfermedades que tienen un componente hereditario tienen patrones de herencia más complejos debido a (1) la participación de múltiples genes y / o (2) factores ambientales. Por otro lado, algunas enfermedades no genéticas pueden parecer hereditarias porque afectan a varios miembros de la misma familia, pero esto se debe a que los miembros de la familia están expuestos a las mismas toxinas u otros factores ambientales (por ejemplo, en sus hogares).

Finalmente, las enfermedades con síntomas similares pueden tener diferentes causas, algunas de las cuales pueden ser genéticas y otras no. Un ejemplo de esto es ELA (esclerosis lateral amiotrófica); aproximadamente el 5-10% de los casos se heredan en un patrón de EA, mientras que la mayoría de los casos restantes parecen ser esporádico, en otras palabras, no causado por una mutación heredada de uno de los padres. Ahora sabemos que diferentes genes o proteínas se ven afectados en las formas hereditarias y esporádicas de ELA. El físico Stephen Hawking (Figura ( PageIndex {10} )) y el jugador de béisbol Lou Gehrig sufrían de ELA esporádica.


Genes y adicciones

1 Laboratorio de Neurogenética, Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo, Institutos Nacionales de Salud, Rockville, Maryland, EE. UU.

D Goldman

1 Laboratorio de Neurogenética, Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo, Institutos Nacionales de Salud, Rockville, Maryland, EE. UU.

Las adicciones son un conjunto diverso de enfermedades comunes y complejas que, hasta cierto punto, están unidas por factores etiológicos genéticos y ambientales compartidos. Con frecuencia son crónicos, con un curso recurrente / remitente. Los estudios genéticos y otros análisis que aclaran los orígenes de la adicción ayudan a desestigmatizar la adicción, lo que lleva a un tratamiento más rápido. El conocimiento de los factores genéticos en la etiología y la respuesta al tratamiento puede permitir la individualización de la prevención y el tratamiento, así como la identificación de nuevas dianas terapéuticas.

Las adicciones son trastornos psiquiátricos crónicos recidivantes que se caracterizan por el uso compulsivo y descontrolado de una droga o actividad, con resultados desadaptativos y destructivos. Aunque el uso de agentes adictivos es volitivo, la adicción conduce a la pérdida del control volitivo. El uso y abuso de sustancias psicoactivas legales e ilegales es una prioridad de salud pública mundial con repercusiones que se extienden desde el nivel del individuo hasta la familia, la comunidad y la sociedad. La Organización Mundial de la Salud, en su Informe sobre la situación mundial del alcohol de 2004 (http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_status_report_2004_overview.pdf), estimó que 2000 millones de personas consumen bebidas alcohólicas y 76,3 millones de ellas consumen alcohol. trastorno. Hay 1.300 millones de consumidores de tabaco en todo el mundo (http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/index.html). Las Naciones Unidas estimaron que a finales de la década de 1990 unos 185 millones de personas en todo el mundo & # x020144,3% de las personas de 15 años o más & # x02014 consumían drogas ilícitas (http://www.unodc.org/unodc/en/data-and- análisis / WDR.html).

Tres fenómenos caracterizan la adicción: ansia (preocupación / anticipación), atracones / intoxicación y abstinencia / afecto negativo. 1 La impulsividad y el refuerzo positivo a menudo dominan las primeras etapas, impulsando la motivación para la búsqueda de drogas, y la compulsividad y el refuerzo negativo dominan las etapas terminales del ciclo de adicción. Las drogas adictivas inducen cambios adaptativos en la expresión génica en las regiones de recompensa del cerebro, incluido el cuerpo estriado, 2 que representa un mecanismo para la tolerancia y la formación de hábitos con deseo y afecto negativo que persisten mucho después de que cesa el consumo. Estos cambios neuroadaptativos son elementos clave en la recaída. Una vez que un individuo se vuelve adicto, las opciones clínicas no están dirigidas y son solo parcialmente efectivas. ¿En qué medida los procesos involucrados en el inicio y mantenimiento del consumo de drogas están influenciados por la variación heredada, de manera que se puedan desarrollar nuevas terapias y estrategias preventivas y dirigirlas mejor a los individuos?


Síntomas y causas

¿Cuáles son los tipos de lombrices intestinales, su causa, cómo se transmiten y sus síntomas?

  • Ascariasis
    • Cómo se transmite: Se transmite principalmente por falta de higiene. Por lo general, se encuentra en las heces humanas y se transmite de la mano a la boca.
    • Síntomas: Sin síntomas, gusanos vivos en las heces, sibilancias, tos, fiebre, dolor abdominal intenso, vómitos, inquietud, trastornos del sueño.
    • Cómo se transmite: La anquilostomiasis pasa por las heces humanas al suelo. Se transmite al caminar descalzo sobre suelo contaminado.
    • Síntomas: Diarrea, dolor abdominal apenas perceptible, calambres intestinales, cólicos, náuseas y anemia grave. Es posible que las personas que gozan de buena salud no presenten ningún síntoma.
    • Cómo se transmite: Se encuentra en el colon y el recto, la infección por oxiuros se desarrolla a partir de un huevo de oxiuros. Se transmite cuando la lombriz intestinal hembra deposita sus huevos dentro y alrededor del ano. Cuando tocas los huevos con los dedos, los huevos entrarán en tu boca y viajarán a tus intestinos. Estos huevos también pueden adherirse a la ropa de cama, la ropa, los juguetes, los pomos de las puertas, los muebles y los grifos hasta por dos semanas. La lombriz intestinal es la más común de todas las infecciones parasitarias por lombrices intestinales.
    • Síntomas: Sin síntomas a síntomas muy leves. La picazón alrededor del ano o la vagina puede volverse intensa después de la puesta de los huevos.
    • Cómo se transmite: La estrongiloidiasis se encuentra en regiones tropicales, subtropicales y templadas. Se adquiere por contacto directo con suelo contaminado. Entra a través de la piel humana y luego llega a los intestinos.
    • Síntomas: Sin síntomas a síntomas muy leves. Las infecciones moderadas pueden causar ardor en el abdomen, náuseas, vómitos y diarrea y estreñimiento alternados. Las infecciones graves incluyen anemia, pérdida de peso y diarrea crónica.
    • Cómo se transmite: A diferencia de otros tipos de lombrices intestinales, la triquinosis no es una infección intestinal. Es una infección que afecta a las fibras musculares. Es causada por salchichas, cerdo, caballo, morsa y carne de oso poco cocidas y causa serios problemas en las fibras musculares. Se transmite a través del consumo de estas carnes.
    • Síntomas: Sin síntomas a síntomas muy leves. Los síntomas de la infección en el estómago son diarrea, calambres abdominales y cansancio. Cuando las larvas entran en las fibras musculares, puede sentir dolores y molestias musculares, fiebre alta, hinchazón en los ojos y la cara, infección ocular y erupciones cutáneas.
    • Cómo se transmite: El tricocéfalo se contrae al entrar en contacto con él en sus manos, al comer alimentos que han estado en contacto con él o al crecer en suelo contaminado con él. Es la tercera lombriz intestinal más común que infecta a los seres humanos.
    • Síntomas: Generalmente no hay síntomas. Sin embargo, las infecciones graves pueden causar dolores de estómago esporádicos, heces con sangre, diarrea y pérdida de peso.

    ¿Son contagiosos los gusanos redondos?

    Si. Los gusanos redondos son contagiosos a través del contacto con heces infectadas de personas o animales. Los gusanos redondos también pueden contraerse por contacto con superficies infectadas (generalmente tierra y tierra).

    ¿Puede contraer lombrices intestinales de sus mascotas y otros animales?

    Si. Si su mascota tiene lombrices intestinales, puede estar expuesto a los huevos o larvas en sus heces. Los huevos y las larvas pueden sobrevivir en muchos entornos diferentes. Una mascota infectada puede propagar rápidamente la enfermedad a un área grande. Habla con tu veterinario sobre cómo puedes protegerte a ti y a tu mascota de los gusanos redondos.


    Las fasciculaciones también se pueden encontrar en personas sin enfermedad neurológica. En 1963, Reed y Kurland advirtieron que la presencia de fasciculaciones no era necesariamente un preludio de la aparición de una enfermedad progresiva y letal, debido a la afectación de la motoneurona inferior. Desde entonces, varios autores han explorado este tema, definiendo un síndrome de fasciculación benigna (SLB), que afecta con mayor frecuencia a los jóvenes profesionales sanitarios9,10, que en algunos casos ya han desarrollado disnea. 11 Un interesante estudio prospectivo australiano publicado recientemente examinó los casos de 20 médicos (20 casos consecutivos) que se quejaban de fasciculaciones. 9 Catorce de ellos estaban muy preocupados por ser diagnosticados con ELA. Las fasciculaciones fueron principalmente en los miembros inferiores, que tenían una fuerza muscular normal. En el estudio electrofisiológico, los potenciales de fasciculaciones fueron del tipo simple, la conducción motora fue normal y no se observaron signos de denervación o cambios neurogénicos de las unidades motoras.

    Estos autores, de acuerdo con otros, concluyeron que el ejercicio físico, el estrés, la fatiga y el abuso de cafeína pueden precipitar o agravar este cuadro. Entre los otros seis individuos de la muestra, cinco pacientes manifestaron un síndrome de fasciculación de calambres (síndrome de Denny-Brown) y solo uno padecía ELA.

    Algunos autores han afirmado que para establecer el diagnóstico clínico de BFS es necesario un mínimo de cinco años, debido a la evolución, en algunos casos, de la enfermedad de la motoneurona. 12-14

    Una obra de Fermont et al. 15 informaron de la prevalencia y distribución de fasciculaciones en adultos sanos. Los potenciales se estudiaron mediante ecografía en 58 individuos de diferentes grupos de edad. Los sujetos también fueron entrevistados mediante cuestionarios sobre la exacerbación del consumo de cafeína y la actividad física. Del total de la muestra, el 43% presentaba fasciculaciones, especialmente en el músculo abductor del hallucis longus. En las extremidades inferiores, rara vez se encontraron y notificaron fasciculaciones. Las personas mayores mostraron más fasciculaciones que los adultos jóvenes. Los autores han observado que determinadas actividades físicas, cuando son muy intensas, pueden exacerbar los síntomas en las extremidades inferiores.


    Materiales y métodos

    Anticuerpos.

    Anticatepsina D, anti-c-Jun y anti-Egr-1 eran de Santa Cruz anti-Iba-1 eran de Wako anti-CD44 eran de Señalización celular antivimentina eran de Dako anti-GAPDH, antidesmoplakin, anti-HMOX-1, anti-Prdx6, anti-ALDH1A1 y anti-IGF1 eran de Abcam. La proteína 27 (hsp27) era de Novus, la anticlusterina era de Chemicon, la anticistatina C era de Upstate y la anti-α-actina era de Sigma.

    Casos humanos.

    El tejido cerebral se obtuvo del Banco de Cerebros del Instituto de Neuropatología (Biobanco HUB-ICO-IDIBELL) siguiendo las directrices pertinentes de los comités de ética locales. Todos los procedimientos en los que participaron seres humanos estaban de acuerdo con la declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o estándares éticos comparables. El examen neuropatológico y la caracterización se llevaron a cabo en todos los casos en muestras incluidas en parafina. La neuropatología detallada, el perfil inflamatorio y la demografía de la cohorte se describen en otro lugar (58, 59). Las muestras de control no presentaron ninguna enfermedad infecciosa, metabólica o neoplásica. No se observó correlación entre el retraso post mortem o el tiempo de almacenamiento de la muestra y los niveles de proteínas y ARNm analizados. Se utilizaron casos emparejados por edad y sexo. Para el análisis de qPCR, 12 muestras de control (norte = 12, 6 hombres / 6 mujeres) correspondientes a individuos de edad media de 65 ± 9 años y 12 muestras post mortem de sCJD (norte = 12, 7 hombres / 5 mujeres) de pacientes del subtipo de enfermedad MM1 con una edad media de 66 ± 8 años. Para el análisis de Western blot, 6 controles (norte = 6, 3 hombres / 3 mujeres, edad media 63 ± 11 años) y 6 sCJD MM1 post mortem (norte = 6, 4 machos / 2 hembras, edad media 65 ± 9 años) se analizaron muestras.

    Modelo de ratón sCJD – tg340-PRNP129MM

    La línea de ratón tg340 que expresa un nivel de aproximadamente 4 veces la PrP humana MM129 (Met en el codón 129) sobre un fondo nulo de PrP de ratón se generó como se describió anteriormente (60). Se inocularon tejidos cerebrales de control o post mórtem (homogeneizados al 10% [p / vol]) del subtipo MM1 de un paciente con sCJD en ratones de 6 a 10 semanas de edad en el lóbulo parietal derecho, usando una aguja hipodérmica desechable de calibre 25. Los ratones se observaron diariamente y su estado neurológico se evaluó semanalmente. Los animales se sacrificaron en las etapas presintomática (120 dpi) y sintomática (180 dpi). El tiempo de supervivencia se calculó y expresó como la media del día de supervivencia después de la inoculación de todos los ratones que obtuvieron resultados positivos para PrP Sc. La tasa de infección se determinó como la proporción de ratones que obtuvieron resultados positivos para PrP Sc de todos los ratones inoculados. Todos los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las directrices nacionales francesas, de acuerdo con la Directiva 86/609 / CEE del Consejo de la Comunidad Europea. El protocolo experimental fue aprobado por el comité de ética del Institut National de la Recherche Agronomique Toulouse / École Nationale Vétérinaire de Toulouse. Para el análisis de RNA-seq y qPCR, se utilizaron 4 animales por grupo y punto de tiempo para la inmunotransferencia, se analizaron muestras de 3 a 4 animales por grupo y punto de tiempo.

    Purificación de ARN.

    El ARN se purificó utilizando el kit de aislamiento de ARN miRVANA, siguiendo el protocolo del fabricante. Los ARN se trataron con DNase Set (Qiagen) durante 15 min para eliminar la contaminación del ADN genómico. La integridad del ARN se evaluó mediante su correspondiente Número de integridad del ARN (valor RIN), determinado con el bioanalizador Agilent 2100 (Agilent).

    Secuencia de ARN y análisis diferencial de expresión génica.

    Las bibliotecas se prepararon utilizando el kit TruSeq RNA Sample Preparation v2 (Illumina). La calidad de la biblioteca se evaluó con un bioanalizador Agilent 2100 y un kit de ensayo Qubit dsDNA HS Assay. La secuenciación del ARN se realizó como se describe en la ref. 61. Todos los datos originales de RNA-seq se depositaron en el Ómnibus de expresión génica del Centro Nacional de Información Biotecnológica, número de acceso a GEO. GSE90977. Brevemente, los datos de RNA-seq se sometieron a un flujo de trabajo de control de calidad interno. La calidad de lectura se evaluó mediante FastQC (v0.10.1), para identificar ciclos de secuenciación con calidad media baja, contaminación del adaptador o secuencias repetitivas de la amplificación por PCR. La calidad de la alineación se analizó utilizando SAMtools flagstat (v0.1.18), con parámetros predeterminados. Las secuencias se alinearon con el genoma utilizando una alineación con huecos, ya que las transcripciones de ARN están sujetas a empalme y, por lo tanto, las lecturas podrían abarcar 2 exones distantes. Las lecturas se alinearon con el conjunto Mus musculus mm10 usando el alineador STAR (62) (2.3.0e_r291) con opciones predeterminadas, generando archivos de mapeo (formato BAM). Los recuentos de lectura para todos los genes y todos los exones (anotación Ensembl v72) se obtuvieron utilizando FeaturesCount (http://bioinf.wehi.edu.au/featureCounts/). Para la visualización de datos, los archivos BAM se convirtieron en archivos WIG y BigWig utilizando la función MEDIPS “MEDIPS.exportWIG” con una ventana de 50 bp y normalización de RPM. Para el análisis de expresión diferencial, los recuentos de lectura generados con FeaturesCount se compararon entre grupos utilizando DESeq2 (63). Genes con un log ≥ 0,52 Corte FC y FDR ajustado PAG ≤ a 0,05 se consideraron expresados ​​diferencialmente.

    Validaciones diferenciales de expresión génica.

    QPCR en tiempo real (RT-qPCR).

    Las muestras de ARN se sometieron a transcripción inversa utilizando el kit High Capacity cDNA Archive (Applied Biosystems). Los ensayos de qPCR se realizaron por duplicado en muestras de ADNc en un sistema LightCycler 480 (Roche). Las reacciones se establecieron utilizando 20 × ensayos de expresión génica TaqMan (Apéndice SI, Tabla S7) y 2xTaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems). La FC se determinó mediante la ecuación 2 −ΔΔCT. Los valores medios de FC se analizaron con las pruebas estadísticas adecuadas, indicadas en las figuras correspondientes, utilizando GraphPad Prism 6.01.

    Inmunotransferencia.

    Se lisaron tejidos humanos y de ratones en tampón de lisis que contenía Tris 100 mM pH 7, NaCl 100 mM, EDTA 10 mM, Nonidet P-40 al 0,5% y desoxicolato sódico al 0,5% más inhibidores de proteasa y fosfatasa. Después de centrifugación a 14.000 × gramo durante 20 min a 4 ° C, los sobrenadantes se cuantificaron para la concentración de proteína (Bradford, Bio-Rad), se mezclaron con tampón de muestra SDS / PAGE, se hirvieron y se sometieron a SDS / PAGE del 8 al 15%. Los geles se transfirieron a membranas de PVDF y se procesaron para la inmunodetección específica usando un reactivo de electroquimioluminiscencia. Para el análisis comparativo de transferencia Western se analizaron 10 casos humanos y 3 muestras de ratones por condición.

    Análisis estadístico.

    Para los experimentos de qPCR y Western blot, se analizó la distribución de normalidad siguiendo la prueba de D'Agostino y Pearson. Mann – Whitney U Se utilizaron pruebas para comparar 2 grupos de muestras. Se utilizó GraphPad Prism 6.01 para los cálculos estadísticos. Las diferencias entre los grupos se consideraron estadísticamente significativas en *PAG & lt 0.05, **PAG & lt 0.01 y ***PAG & lt 0,001.

    Tuberías bioinformáticas para la identificación de eventos de edición de ARN.

    Control de calidad y procesamiento de datos brutos de RNA-seq.

    Los datos de alta profundidad de RNA-seq (26 a 58 millones de lecturas por muestra, promedio de 33 millones de lecturas por muestra, número de acceso GEO GSE90977) se sometieron a análisis de control de calidad utilizando el software FastQC. Las secuencias del adaptador, así como las primeras 6 bases del extremo 5 'y las primeras 3 bases del extremo 3' de cada lectura se recortaron utilizando el software Trim Galore (http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/ proyectos / trim_galore /). Se eliminó la contaminación de la secuencia del adaptador y se minimizaron las llamadas de edición de ARN falsas positivas que se originaban a partir del sesgo del cebador hexámero aleatorio (64, 65), las lecturas excluidas del recorte que mostraban longitudes inferiores a 20 bases. Las lecturas procesadas se alinearon con el genoma de referencia del ratón (mm10), utilizando el software TopHat2 (66) (https://ccb.jhu.edu/software/tophat/index.shtml). Se permitieron tasas de mapeo más altas al proporcionar un conjunto de anotaciones genéticas conocidas para el genoma mm10 de referencia. Se excluyeron las lecturas de mapas múltiples y se permitieron hasta 3 desajustes por lectura. Una alta proporción de lecturas adquiridas (98,7 a 99%, promedio 98,8%) se asignaron a la secuencia de referencia murina. Los datos pertinentes para cada una de las muestras analizadas se proporcionan en Apéndice SI, Tabla S8. La llamada de variantes de un solo nucleótido para la identificación de posibles eventos de edición de ARN se realizó utilizando 2 enfoques basados ​​en las suites REDItools (67) y VarScan (68), respectivamente. Para la suite REDItools, se realizó un análisis inicial de Blat Correction (utilizando el script REDItoolBlatCorrection.py) para identificar lecturas de alineación ambiguas y posteriormente se utilizó el script REDItoolDenovo.py para llamar a posibles eventos de edición de ARN. Para la suite VarScan, se utilizó la función mpileup2snp para procesar archivos acumulados generados por el software SAMtools (http://samtools.sourceforge.net/pileup.shtml). Los eventos de edición de ARN verdadero y la exclusión de falsos positivos se lograron mediante: 1) Mapeo y umbrales de calidad base de 20 y 25, respectivamente 2) una cobertura mínima de 10 lecturas, de las cuales al menos 3 contienen la variación 3) a PAG valor inferior a 0.05 para FDR para REDItoolDenovo.py (Benjamini) y la prueba exacta de Fisher para VarScan y 4) frecuencia mínima de edición de 0.01. La anotación se realizó utilizando el software ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org/en/latest/) (69) que proporciona dbSNP v142. La información de la hebra se extrajo de los archivos ENSEMBL.gtf (conjunto de genes de ratón) y se anotó utilizando R scripts y refGenome R paquete. La exclusión de SNP, la selección de la cadena y el análisis estadístico adicional para extraer y procesar posibles eventos de edición de ARN C-to-U y A-to-I se realizaron utilizando R guiones (procedimiento resumido en Apéndice SI, Fig. S5). Se puede acceder a un repositorio de github que contiene los scripts internos utilizados a través del enlace https://github.com/athanadd/CJD-mice.

    Establecimiento de perfiles de edición de ARN global e identificación de transcripciones editadas diferencialmente entre grupos de animales de control y sCJD.

    Los eventos de edición de ARN mediados por ADAR y APOBEC predichos por Varscan y RedITools dentro de cada grupo de fenotipo (control, sCJD) y punto de tiempo (120 ppp, 180 ppp) se utilizaron para establecer los correspondientes editomas mediados por ADAR y APOBEC. Para minimizar los eventos de edición de ARN falsos positivos, se estableció un valor umbral arbitrario de 2 muestras, incluido un evento de edición de ARN predicho dentro de cada grupo de muestras. Los perfiles adquiridos se visualizaron mediante índices que representan la distribución de los eventos de edición dentro de cada grupo de fenotipo por punto de tiempo. Se realizaron comparaciones de fenotipo dual en las frecuencias de edición de ARN para cada punto de tiempo para identificar diferencias estadísticamente significativas en los patrones de frecuencia de edición de ARN entre los animales de control y sCJD utilizando un Student de 2 colas no emparejado t prueba. PAG los valores de & lt0.05 se consideraron significativos. Como editadas diferencialmente, se consideraron transcripciones que fueron llamadas por al menos 1 de nuestras suites bioinformáticas, se detectaron en más del 50% de los animales de al menos 1 de los grupos de fenotipos estudiados y mostraron frecuencias de edición ≥0.01 así como PAG ≤ 0,05 cuando se realizaron comparaciones de fenotipo dual.


    Ver el vídeo: Las 9 ENFERMEDADES GENÉTICAS Más COMUNES. Enfermedades HEREDITARIAS? (Febrero 2023).