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¿Están todos los fenotipos distribuidos normalmente?

¿Están todos los fenotipos distribuidos normalmente?


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Reposicionando desde el stackexchange de estadísticas.

John Cook, en su blog https://www.johndcook.com/blog/2015/03/09/why-isnt-everything-normally-distributed/, escribe que muchos no lo son:

Las alturas adultas siguen una distribución gaussiana, también conocida como normal [1]. La explicación habitual es que muchos factores intervienen en la determinación de la altura, y el efecto neto de muchas causas distintas es aproximadamente normal debido al teorema del límite central.

Si ese es el caso, ¿por qué no hay más fenómenos distribuidos normalmente? Alguien me preguntó esta mañana específicamente sobre fenotipos con muchas aportaciones genéticas.

El teorema del límite central dice que la suma de muchos efectos aditivos independientes tiene una distribución aproximadamente normal [2]. Los genes son más digitales que analógicos y no producen efectos aditivos independientes. Por ejemplo, los efectos de los genes dominantes y recesivos actúan más como max y min que como suma. Los genes no aparecen de forma independiente (si tiene algunos genes, es más probable que tenga otros genes) ni actúan de forma independiente; algunos genes determinan cómo se expresan otros genes.

La altura está influenciada por los efectos ambientales, así como por los efectos genéticos, como la nutrición, y estos efectos ambientales pueden ser más aditivos o independientes que los efectos genéticos.

Tengo dos preguntas al respecto. Primero, no puedo encontrar ningún ejemplo obvio de fenotipos que no sigan una distribución normal. ¿Alguien podría ayudarme? Y segundo, sus afirmaciones parecen contradecir este otro artículo: https://www.uvm.edu/~dstratto/bcor102/readings/4_Evol_of_Phenotypes.pdf

Para comprender la base genética de los rasgos cuantitativos, es importante pensar en el efecto de un alelo en particular, no simplemente en su presencia o ausencia. Un solo locus puede producir tres fenotipos discretos, pero a medida que más y más loci contribuyen a un rasgo, la distribución fenotípica se acerca cada vez más a una distribución normal (en forma de campana).

¿Quién está aquí? ¿Realmente marca la diferencia el hecho de que los genes sean digitales en lugar de analógicos? ¿Y qué pasa con el segundo argumento de que no son independientes? ¿Es eso realmente necesario? (El segundo artículo parece indicar lo contrario si lo estoy entendiendo correctamente).


Muchos fenotipos podrían distribuirse normalmente asumiendo un tamaño de población suficientemente grande y muchos QTL (Quantitative Trait Loci) ya que la distribución normal es un resultado simple del CTL (Teorema del límite central). Si no le queda claro, definitivamente debería echar un vistazo al teorema del límite central.

Normalmente, si el número de loci es demasiado bajo, el fenotipo puede, por ejemplo, seguir algún tipo de aproximación continua a una distribución de Poisson. Por supuesto, si los efectos alélicos están correlacionados entre loci o si hay algún desequilibrio de ligamiento o si el fenotipo es acotado o discreto, o nominal, es posible que no termine con una distribución normal de fenotipos, pero todo eso es una discusión para otro. tiempo.

No puedo encontrar ningún ejemplo obvio de fenotipos que no sigan una distribución normal.

Como dice la segunda cita, piense en cualquier fenotipo que sea discreto. Aquí están algunos ejemplos

  • sexo
  • diestro / zurdo
  • color de los ojos

Ahora bien, si desea un fenotipo cuantitativo que no se distribuya normalmente, entonces la altura (que es el mal ejemplo de su primera cita) es muy ligeramente bimodal debido a una diferencia de altura promedio entre hombres y mujeres (consulte ¿Son los hombres más altos que las mujeres en los humanos? ?). También puede pensar en cualquier fenotipo que esté limitado. Por ejemplo, velocidad de carrera. Los atletas causarán una cola derecha muy larga, mientras que las personas en sillas de ruedas harán una gran pila de masa de probabilidad en 0 km / h.

Hay muchas cosas a considerar al intentar adivinar si a está distribuido normalmente o no en una población. Se necesitará un buen conocimiento de las estadísticas y un buen conocimiento de la genética de la población.


Pregunta: Pregunta 33 El desarrollo de las características sexuales es otro buen ejemplo de cómo interactúan los genes y el medio ambiente para crear fenotipos. Normalmente, las niñas tienen cromosomas XX y los niños tienen cromosomas XY y cada sexo desarrolla los órganos internos y los genitales externos típicos de su sexo. Sin embargo, si los fetos XX están sobreexpuestos a los andrógenos, se desarrollarán.

El desarrollo de las características sexuales es otro buen ejemplo de cómo los genes y el entorno interactúan para crear fenotipos. Normalmente, las niñas tienen cromosomas XX y los niños tienen cromosomas XY y cada sexo desarrolla los órganos internos y los genitales externos típicos de su sexo. Sin embargo, si los fetos XX están sobreexpuestos a los andrógenos, desarrollarán CAH (hiperplasia suprarrenal congénita), lo que significa que:

Las características sexuales solo pueden ser determinadas por los dos cromosomas sexuales aportados por la madre y el padre.

Las características sexuales dependen del entorno hormonal que rodea al feto en puntos críticos del desarrollo.

La dieta de la madre, la edad materna y la orina materna que atraviesa la barrera placentaria pueden transformar un feto femenino en un masculino.

la temperatura circundante determina las características sexuales en el feto humano

Para que los niños pasen de la etapa ______ a la etapa ______, deben adquirir la capacidad de ________.

sensoriomotora / preoperacional / construir y mantener representaciones mentales

sensoriomotora / preoperacional / manipular múltiples representaciones simultáneamente

preoperacional / concreto operativo / realizar operaciones sobre representaciones abstractas

concreto operacional / preoperacional / manipular múltiples representaciones simultáneamente

Blass (1990) estudió si los fetos de rata pueden aprender el olor prenatalmente. Para hacer esto, después de que nacieron las crías de rata, los investigadores pintaron los pezones de sus madres con el líquido amniótico de su propia madre o el líquido amniótico de una madre diferente. Descubrieron que:

ratas orientadas a ambos tipos de líquido amniótico

las ratas mostraron preferencia por su propio líquido amniótico

Las ratas mostraron preferencia por el nuevo líquido amniótico.

las ratas evitaron ambos tipos de líquido amniótico

Siempre que Michael trae a casa una buena nota de la escuela, su madre le dice lo inteligente que es. Siempre que David trae a casa una buena nota de la escuela, su madre lo elogia por lo duro que trabajó. Es probable que Michael desarrolle una teoría _________ de la inteligencia y tenga _________ metas. Es probable que David desarrolle una teoría _________ de la inteligencia y tenga _________ metas.

Aprendizaje incremental del desempeño de la entidad

Rendimiento incremental de la entidad de aprendizaje

Entidad aprendizaje rendimiento incremental

Aprendizaje incremental de entidades de desempeño

La teoría de _________________ sugiere que los bebés se desarrollan a través de una serie de cambios graduales que se complementan a lo largo del desarrollo.

por favor ayúdeme a responder estas preguntas relacionadas con el problema 33. por favor responda cada parte. Gracias


Encontramos al menos 10 Listado de sitios web a continuación cuando busque con cuál es la distribución normal de fenotipos en el motor de búsqueda

Capítulo 8 La distribución de los fenotipos humanos

  • 25.1 Muchos humanos Fenotipos se distribuyen normalmente 26 El distribución normal 27 La prueba t
  • 27.1 Prueba t de una muestra 27.2 Exploración de las pruebas T 27.3 Producir el nulo distribución del estadístico t por simulación 28 ANOVA: análisis de varianza
  • 28.1 Realización de ANOVA en R 28.2 La F distribución 29 Covarianza y

Bio Capítulo 11 Sección 2 Tarjetas de vocabulario Quizlet

Quizlet.com DA: 11 PENSILVANIA: 48 Rango MOZ: 60

Que es un distribución normal? Selección direccional: favores fenotipos en 1 extremo Selección estabilizadora: favorece el nivel intermedio fenotipos, seleccionando contra fenotipos en ambos extremos del rango de un rasgo Selección disruptiva- Favores fenotipos en ambos extremos.

11.1 Variación genética dentro de las poblaciones

  • los distribución para estos rasgos generalmente muestra un distribución normal
  • Fenotipos cerca de la mitad del rango tienden a ser más comunes, mientras que los extremos son menos comunes
  • Sin embargo, las condiciones ambientales pueden cambiar y fenotipo puede convertirse en una ventaja
  • La naturaleza favorece a las personas con este fenotipo.

Guías de estudio para los Cap. 10 y 11 tarjetas didácticas Quizlet

Quizlet.com DA: 11 PENSILVANIA: 50 Rango MOZ: 64

  • ¿Qué tipo de variación debe existir en una población que tiene un amplio rango? de fenotipos? que significa el fenotípico distribución parece un distribución normal
  • Cómo funciona: favorece el fenotipo en un extremo del rango de un rasgo.

Herencia y rasgos poligénicos

Thoughtco.com DA: 17 PENSILVANIA: 29 Rango MOZ: 50

  • La herencia poligénica es un tipo de herencia de dominancia incompleta, donde el expresado fenotipos son una mezcla de rasgos heredados
  • Los rasgos poligénicos tienen forma de campana. distribución en una población en la que la mayoría de los individuos heredan varias combinaciones de alelos y se encuentran dentro del rango medio de la curva para un rasgo particular.

19.3B: Estabilizador, direccional y diversificador

  • 1: Tipos de selección natural: los diferentes tipos de selección natural pueden afectar la distribución de fenotipos En (a) la selección estabilizadora, se favorece un fenotipo promedio. En (b) la selección direccional, un cambio en el ambiente desplaza el espectro de fenotipos En (c) diversificar la selección, dos o

¿Cuál es la distribución normal de fenotipos & quot palabra clave encontrada

Este tipo de distribución, en el que la frecuencia es más alta cerca del valor medio y disminuye hacia cada extremo del rango, se llama distribución normal Cuando se grafican estos valores de frecuencia, el resultado es una curva en forma de campana como la que se ve en la FIGURA 11.2 Para algunos rasgos, todos fenotipos proporcionar la misma posibilidad de supervivencia.

Simular datos reales distribuidos normalmente (fenotipos) de

  • Habrá situaciones en las que el distribución podría cambiar, debido al efecto de los snps y cómo estos serán distribución en el genotipo
  • Siempre puede escalar su fenotipo nuevamente para obtener un estándar normal.

Genética del fenotipo Britannica

Britannica.com DA: 18 PENSILVANIA: 18 Rango MOZ: 44

  • Tres tipos de selección natural, que muestran los efectos de cada uno en el distribución de fenotipos dentro de una población
  • Las flechas hacia abajo apuntan a aquellos fenotipos contra el cual actúa la selección
  • La selección estabilizadora (columna izquierda) actúa contra fenotipos en ambos extremos de la distribución, favoreciendo la multiplicación de intermedios fenotipos.

Resuelto: ¿Cuál es la distribución de fenotipos entre

Chegg.com DA: 13 PENSILVANIA: 50 Rango MOZ: 72

  • Incluye el comportamiento, la morfología, el desarrollo y las propiedades fisiológicas o bioquímicas.
  • La expresión de los genes de un organismo da como resultado el fenotipo
  • La evolución por selección natural no tendría lugar en ausencia de la variación en fenotipos
  • Gráfico: representa el distribución

11.1 Variación genética dentro de las poblaciones 7C, 7E, 7f

  • Cuando se grafican estos valores de frecuencia, el resultado es una curva en forma de campana como la que se ve en la Figura 2.1.
  • Para algunos rasgos, todos fenotipos proporcionar la misma posibilidad de supervivencia
  • los distribución para estos rasgos generalmente muestra un distribución normal

Hoja de trabajo de habilidades Lectura activa

  • La selección direccional es un tipo de selección en una población en la que la frecuencia de un rasgo particular se mueve en una dirección
  • Al estabilizar la selección, los extremos en ambos extremos de un rango de fenotipos se eliminan, provocando las frecuencias de los intermedios fenotipos para aumentar

Capítulo 16 Bioexamen 5 Tarjetas de vocabulario Quizlet

Quizlet.com DA: 11 PENSILVANIA: 40 Rango MOZ: 63

  • La miopía es dominante para normal La visión y los ojos color avellana son dominantes sobre los ojos azules.
  • Una mujer miope con ojos color avellana que es heterocigota para ambos rasgos se casa con un hombre con normal visión y ojos color avellana
  • Su genotipo para el color de ojos es el mismo que el de su esposa.
  • Sus tres hijos tienen todos los ojos azules y normal

SECCIÓN SELECCIÓN NATURAL EN POBLACIONES 11.2…

  • Los fenotipos de un determinado rasgo en una población se pueden representar gráficamente en lo que se denomina fenotípico distribución
  • En este tipo de gráfico, puede ver el rango de fenotipos presentes en la población
  • También puede ver qué tan común es cada uno de estos fenotipos en la población, medido por su frecuencia.

¿Qué es una distribución fenotípica?

Answers.com DA: 15 PENSILVANIA: 36 Rango MOZ: 65

  • los fenotipos para un determinado rasgo en una población & lt3 Joella
  • Mira el distribución de estatura masculina, por ejemplo
  • La media de esto distribución normal mide alrededor de 5 '10' '.

Competencia farmacogenética del citocromo P450 2D6 (CYP2D6)

Ashp.org DA: 12 PENSILVANIA: 50 Rango MOZ: 77

  • Porcentaje de CYP2D6 Fenotipos en la población 2%
  • Metabolizador ultrarrápido: actividad muy alta
  • Metabolizador extensonormal actividad
  • Metabolizador intermedio: menor actividad
  • Metabolizador deficiente: actividad baja o nula * El porcentaje exacto de cada grupo de fenotipo varía según la etnia

Variación continua y discontinua

Biologymad.com DA: 14 PENSILVANIA: 28 Rango MOZ: 58

  • Con 2 alelos, tres fenotipos por lo tanto existen: HbSHbS
  • Estos individuos tienen anemia de células falciformes y normalmente mueren jóvenes.
  • Estos individuos tienen el rasgo de células falciformes, tienen solo unas pocas células falciformes y son resistentes al paludismo HbA HbA
  • Estos individuos son normal

Genes y fenotipo: el concepto de heredabilidad

  • Se adapta a un distribución normal y la línea de puntos con una flecha muestra la media (Ver nota al pie (*) sobre normal distribuciones) (ii) La diferencia entre cada valor individual (por ejemplo, el valor más pequeño) y la media se denomina puntuación de desviación
  • Por ejemplo, en el gráfico anterior, la puntuación de desviación del fenotipo con & quot más baja

Capítulo 17 Puntuaciones de LOD Estadísticas de genética humana

  • 25.1 Muchos humanos Fenotipos se distribuyen normalmente 26 El distribución normal 27 La prueba t
  • 27.1 Prueba t de una muestra 27.2 Exploración de las pruebas T 27.3 Producir el nulo distribución del estadístico t por simulación 28 ANOVA: análisis de varianza
  • 28.1 Realización de ANOVA en R 28.2 La F distribución 29 Covarianza y

Modos de selección de rasgos cuantitativos

Davidbogler.com DA: 15 PENSILVANIA: 50 Rango MOZ: 84

  • En general, el distribución de valores de rasgos cuantitativos en una población sigue el distribución normal (también conocido como gaussiano distribución o curva de campana)
  • Estas curvas se caracterizan por la media (punto medio) y por la varianza (ancho)
  • A menudo, la desviación estándar, la raíz cuadrada de la varianza, se utiliza como medida del ancho de la curva.

Alelos, fenotipo e interacción genética

  • Si la epistasis recesiva es responsable de estos fenotipos, esperaríamos ver 9: 4: 3 distribución de fenotipos esto se traduce en 90,6 blanco, 40,2 rosa y 30,2 rojo
  • Reemplaza estos valores en la ecuación para obtener un valor χ2:

EJERCICIO 11 - PROBLEMAS DE GENÉTICA MENDELIANA

  • Dos genes recesivos ubicados en diferentes cromosomas.
  • los normal alelos, alas largas y cuerpo sin pelo, son dominantes
  • Indique el genotipo y fenotipo de la progenie F1 obtenida de un cruce entre un macho peludo con alas vestigiales y un normal, mujer homocigota
  • Si a los F1 de este cruce se les permite aparearse al azar entre ellos,

Capítulo 14 La distribución binomial Estadísticas para

  • Capítulo 14 El binomio distribución
  • El binomio distribución nos permite evaluar la probabilidad de un resultado específico de una serie de ensayos
  • Por lo general, pensamos en lanzar una moneda y preguntar, por ejemplo, si lanzamos la moneda diez veces cuál es la probabilidad de obtener siete caras y tres cruces.

Más allá de la heredabilidad de SNP: poligenicidad y descubrimiento

Para este caso idealizado, el marginal distribución, o pdf, de las puntuaciones z para un conjunto de dichos SNP asociados es (17) donde ϕ (⋅μ, σ 2) es el distribución normal con media μ y varianza σ 2, y es la abreviatura de la estructura de LD y heterocigosidad de tales SNP (en este caso, denota exactamente k SNP causales con LD dada por r 2 y


Conclusiones

Los raros trastornos hereditarios humanos denominados síndromes NER son causados ​​por mutaciones en genes que codifican componentes de la vía NER. Los síntomas más llamativos de estos síndromes afectan a dos tejidos diferentes, a saber, el sistema nervioso y la piel. Debido a defectos en el GG-NER, los pacientes con XP no pueden hacer frente a las lesiones del ADN causadas por la radiación ultravioleta y acumulan diversas anomalías en los tejidos expuestos, como los ojos y la piel, incluidas las lesiones precancerosas. Tales lesiones progresan con frecuencia para convertirse en lesiones cancerosas porque también la respuesta apoptótica al daño del ADN está alterada en estos pacientes. En pacientes del grupo de complementación D, proponemos que mecanismos adicionales pueden estar implicados en la patogénesis del cáncer. La XPD incide en los mecanismos de regulación del ciclo celular al garantizar que CAK no fosforila sus sustratos mitóticos durante el proceso de reparación del ADN. No detener adecuadamente el ciclo celular en XPD Las células mutantes pueden resultar en la expansión de células que no han terminado la reparación de mutaciones potencialmente mutagénicas, contribuyendo así al proceso de tumorigénesis. En algunos XPD trastornos, los síntomas neurológicos se suman a la enfermedad neoplásica. Algunos de estos síntomas neurológicos son consecuencia de la muerte neuronal resultante de la reparación defectuosa de lesiones oxidativas que son frecuentes en el tejido nervioso debido a su alto consumo de oxígeno, además la transcripción defectuosa o la reparación defectuosa de genes transcritos pueden ocasionar anomalías en el tejido neuronal. Finalmente, los pacientes con XP-D pueden estar predispuestos a la neurodegeneración debido a la pérdida de una función adicional de la XPD en el mantenimiento de la estabilidad del genoma somático. Paso a paso, las funciones moleculares y celulares de XPD comienzan a coincidir con la complejidad de los trastornos asociados con XPD y uno se pregunta qué otras funciones aún esperan ser descubiertas.


Las diferencias genómicas distinguen el fenotipo de miofibroblasto de los fibroblastos pulmonares distales de los fibroblastos de las vías respiratorias

Los fibroblastos primarios de pulmón / parénquima distal humano (DLF) exhiben un fenotipo diferente al de los fibroblastos de las vías respiratorias (AF), incluida la expresión de niveles elevados de α-actina del músculo liso (α-SMA). Se desconoce el alcance de las diferencias entre estos fibroblastos diferenciados anatómicamente, o los mecanismos que los impulsan. Para determinar si las diferentes características de los fibroblastos regionales se predicen mediante distintas diferencias genómicas en las AF frente a las DLF, se aislaron y evaluaron pares de fibroblastos humanos emparejados del tejido pulmonar proximal y distal. El análisis de micromatrices se realizó en 12 pares de fibroblastos emparejados (cuatro muestras normales y ocho asmáticas) y se validó mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Las posibles implicaciones funcionales de estas diferencias se analizaron utilizando enfoques computacionales. Cuatrocientos setenta y cuatro transcripciones fueron reguladas al alza en AF, y 611 fueron reguladas al alza en DLF mediante análisis de microarrays. No fueron evidentes diferencias en los fibroblastos normales y asmáticos, y los datos se combinaron para análisis posteriores. La ontología genética y los análisis de redes sugirieron distintos patrones de activación de la vía entre las FA y las DLF. Se observó la sobrerregulación de las moléculas asociadas a la matriz extracelular en las AF, mientras que los genes asociados con la unión de actina y la organización citoesquelética estaban sobrereguladas en las DLF. La sobrerregulación de SMAD3 activada / total y c-Jun N-terminal quinasa en DLF puede explicar en parte estas características de tipo miofibroblasto en DLF. Por tanto, existen marcadas diferencias genómicas entre estas dos poblaciones de fibroblastos pulmonares regionales. Estas sorprendentes diferencias pueden ayudar a identificar los posibles mecanismos por los cuales las AF y las DLF difieren en sus respuestas a la lesión, la regeneración y la remodelación en el pulmón.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio exhaustivo de las diferencias en la expresión génica global entre los fibroblastos humanos de las vías respiratorias en comparación con los del parénquima. La identificación de estos dos fenotipos de fibroblasto de pulmón humano inherentemente diferentes tiene profundas implicaciones para una comprensión mecanicista del mantenimiento de la estructura y función pulmonar normal y de las enfermedades fibróticas.

Anteriormente observamos diferencias fenotípicas regionales en fibroblastos de pulmón humano derivados de las vías respiratorias o del tejido pulmonar / parenquimatoso distal (1). Los fibroblastos pulmonares distales (DLF) proliferan más rápidamente y son más parecidos a los miofibroblastos, expresando niveles más altos de α-actina del músculo liso (α-SMA) que los fibroblastos de las vías respiratorias (AF). Por el contrario, las AF sintetizan más colágeno y eotaxina-1 que las DLF (1). Un estudio reciente confirmó estos hallazgos y los amplió al demostrar diferencias funcionales en las fuerzas contráctiles de las DLF en comparación con las FA (2).

Los fibroblastos son tipos de células intrigantes, que consisten en una serie de fenotipos marcadamente diferentes, que dependen de la ubicación de origen (3, 4). Estudios recientes sugieren que los fibroblastos de diferentes ubicaciones anatómicas del cuerpo humano deben considerarse diferentes tipos de células, porque se observaron diferencias a gran escala en los perfiles de expresión génica basilar entre estas células (5, 6). En particular, 337 genes se expresaron de manera variable entre 47 líneas de fibroblastos humanos en todo el cuerpo (6). Estas diferencias en la expresión génica permitieron clasificar los fibroblastos según sus sitios anatómicos de origen, con base en las divisiones anteroposterior, proximal-distal y dérmica-no dérmica. Estos hallazgos sugieren que los fibroblastos transportan señales posicionales críticas para la formación de tejido y la morfogénesis durante el desarrollo, guiando la migración celular y determinando la diferenciación durante la lesión y reparación del tejido (7-9). Sin embargo, se sabe poco sobre estas diferencias entre los fibroblastos pulmonares humanos proximales y distales.

Se cree que la diferenciación de miofibrobast depende en gran medida del TGF-β (3, 4, 10). Después de la participación del complejo receptor de TGF-β, SMAD y la superfamilia de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) se activan para promover la síntesis de α-SMA (11, 12). Aún no se ha determinado si las alteraciones en estas vías relacionadas con TGF-β contribuyen a las diferencias fenotípicas entre el pulmón distal y los fibroblastos de las vías respiratorias.

Con base en estos estudios y la importancia conocida de TGF-β en la diferenciación de miofibroblastos (1, 2), planteamos la hipótesis de que las AF y las DLF serían células genómicamente distintas, y que las diferencias específicas en la SMAD asociada a TGF-β1 y c-Jun N- Las vías de la quinasa terminal (JNK) definirían y contribuirían a estas características fenotípicas. Para evaluar esta hipótesis, se obtuvieron broncoscópicamente fibroblastos primarios de pulmón humano de vías respiratorias proximales emparejadas y pulmones distales y se cultivaron en pasajes tempranos. También se realizaron perfiles y validaciones de expresión génica global. Estos datos apoyan el concepto de que las poblaciones heterogéneas de fibroblastos pulmonares son fundamentales para la morfogénesis pulmonar y para el desarrollo y progresión de enfermedades pulmonares fibróticas crónicas como el asma y la fibrosis intersticial.

En total, 18 sujetos se sometieron a broncoscopia con biopsias endobronquiales (vías respiratorias) y transbronquiales (distal), incluidos 7 con asma leve / moderada y 11 con asma grave. También se obtuvieron muestras pareadas de cuatro pulmones normales que habían sido rechazados para trasplante de pulmón. Doce de las 22 muestras pareadas se utilizaron para el análisis de microarrays (cuatro muestras normales y ocho asmáticas para obtener más detalles, ver Tabla E1 en el suplemento online). Las muestras de los 10 sujetos restantes se utilizaron para la validación de ARNm y experimentos de proteínas. El tamaño de la muestra varió en cada experimento, según la disponibilidad de células.

El tejido pulmonar de biopsia endobronquial y transbronquial se procesó como se describió previamente (1, 13). Brevemente, se cultivaron muestras de biopsia hasta que crecieron fibroblastos del tejido. Los fibroblastos se pasaron al siguiente pase durante el estado de proliferación, y solo se sembraron AF o DLF primarios de tercer o cuarto pase en placas de 24 o 6 pocillos y se cultivaron hasta casi la confluencia, utilizando el medio esencial mínimo de Dulbecco con un 10% FBS. Para comparar AF y DLF, se realizaron experimentos paralelos en fibroblastos emparejados (AF en comparación con DLF del mismo sujeto). Después de 24 horas de inanición de suero, las células se recolectaron en varios puntos de tiempo, dependiendo del experimento.

Los experimentos de microarrays se realizaron como se describió anteriormente (14-16). Brevemente, se recolectaron pares de AF y DLF emparejados en el tercer pase para obtener ARN y se procesaron para micromatrices. Los datos de la matriz se procesaron como se describió anteriormente y están disponibles en la base de datos Gene Expression Omnibus (número de acceso GSE27335) del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) (14, 17). Los datos de microarrays procesados ​​se transformaron log2 y se normalizaron utilizando CyclicLoess (14). Los datos normalizados transformados en log2 se utilizaron en análisis computacionales posteriores. Se proporcionan detalles adicionales en el suplemento en línea.

Se utilizaron pruebas emparejadas de suma de rangos de Wilcoxon para determinar genes expresados ​​diferencialmente entre AF y DLF. Los genes expresados ​​diferencialmente entre muestras de sujetos normales y asmáticos en células AF o DLF se determinaron de acuerdo con pruebas de suma de rangos de Wilcoxon no apareados. Se utilizó el procedimiento de Benjamini y Hochberg para controlar la tasa de falsos descubrimientos (FDR) (18). Se proporcionan detalles adicionales en el suplemento en línea.

Para identificar grupos funcionales de genes enriquecidos entre genes expresados ​​diferencialmente entre AF y DLF, se realizó un análisis de ontología genética (GO), utilizando el programa GOstat (18). Se proporcionan detalles adicionales en el suplemento en línea.

Para identificar redes reguladoras en AF o DLF, se analizaron genes regulados positivamente en AF y DLF utilizando el software Ingenuity Pathways Analysis (IPA) (http://www.ingenuity.com Ingenuity Systems, Redwood City, CA), como se describe (17 ). Para identificar funciones moleculares, disfunciones fisiológicas y vías canónicas asociadas significativamente con una red, se realizó un análisis de red funcional, utilizando IPA como se describió anteriormente (17). Se proporcionan detalles adicionales en el suplemento en línea.

Realizamos RT-PCR cuantitativa en genes seleccionados y expresados ​​significativamente diferencialmente, como se describió anteriormente (14, 19-21). Los detalles completos están disponibles en el suplemento en línea.

Las muestras se procesaron para el análisis de Western blot como se describió anteriormente, y los detalles se proporcionan en el suplemento en línea (21).

Para la RT-PCR cuantitativa y la densitometría Western, los datos de las DLF se informaron como la proporción de DLF / AF, debido a la variación de las líneas de base de un sujeto a otro. Los datos distribuidos normalmente se presentaron como medias ± SEM. Si los datos no se distribuyeron normalmente, se transformaron logarítmicamente para su análisis y luego se volvieron a convertir a la escala original para su presentación. Se realizaron comparaciones de grupos específicos con un par t prueba, y PAG & lt 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

La expresión diferencial de α-SMA a nivel basal de tres pares de fibroblastos emparejados se confirmó mediante análisis de transferencia Western y se analizó adicionalmente mediante densitometría (3,20 ± 0,86 veces mayor en DLF en comparación con AF PAG & lt 0,05) (1, 2).

Ampliamos estas diferencias fenotípicas al describir los datos de microarrays para AF y DLF. Se realizaron comparaciones entre cuatro fibroblastos normales y ocho asmáticos de los compartimentos de las vías respiratorias y del pulmón distal para determinar las diferencias relacionadas con la enfermedad. No se expresaron genes de manera diferencial entre los fibroblastos normales y asmáticos de ninguna de las regiones pulmonares (FDR ajustado PAG & lt 0,05), lo que sugiere que la heterogeneidad descrita es regional más que asociada a la enfermedad. Si se hubieran aplicado criterios estadísticos menos estrictos para las pruebas de Wilcoxon, es posible que se hubieran detectado genes expresados ​​diferencialmente entre sujetos normales y asmáticos. Nuestros datos, sin embargo, muestran que de acuerdo con los mismos criterios estrictos y estándar, se detectaron muchos genes expresados ​​diferencialmente entre AF y DLF, lo que sugiere fuertemente que la abrumadora diferencia entre AF y DLF es atribuible a diferencias regionales en oposición a las específicas de la enfermedad. Esta falta de diferencia entre muestras normales y asmáticas nos permitió combinar los datos para comparaciones posteriores entre los compartimentos pulmonares.

Los microarrays combinados de fibroblastos asmáticos y normales (norte = 12) luego se compararon en los compartimentos proximal (AF) y distal (DLF). Aunque la mayoría de las transcripciones se expresaron en niveles similares, 1.085 genes se expresaron diferencialmente entre AF y DLF (FDR ajustado PAG & lt 0,05 veces cambio ≥ 1,2 Figura 1 y Tabla E2A). De estos 1085 genes, 474 estaban regulados al alza en las AF (en relación con las DLF) y 611 estaban regulados al alza en las DLF (en relación con las AF). Ciento veinticinco de estos 474 genes se sobreexpresaron al menos 2 veces en las AF en comparación con las DLF, incluidas las transcripciones de proteínas asociadas con atrayentes de quimiocinas y el metabolismo de la matriz extracelular (ECM). Por otro lado, 209 de estos 611 genes se sobreexpresaron al menos 2 veces en las DLF en comparación con las AF, incluidas las transcripciones de proteínas asociadas con el mantenimiento del citoesqueleto, la motilidad celular y la contractilidad celular (Tabla E2B).

Figura 1. Diferencias en la expresión génica global entre fibroblastos primarios de las vías respiratorias (AF) y fibroblastos pulmonares distales (DLF). Perfiles de genes expresados ​​diferencialmente entre AF y DLF. Cada fila representa un gen y cada columna representa a cada sujeto individual. Los genes con valores de expresión más altos se muestran en amarillo aquellos con valores de expresión más bajos se muestran en púrpura. MFAP5, proteína asociada a microfibrilares 5 TLR4, receptor tipo Toll 4 CCRL1, tipo receptor de quimiocina (motivo CC) 1 WNT2, familia de sitios de integración del virus del tumor mamario de ratón tipo Wingless (MMTV) 2 SMAD3, madres de Drosophila contra el homólogo decapentapléjico 3 MAPK8 , proteína quinasa activada por mitógenos 8 MYH9, cadena pesada de miosina no muscular 9 DES, desmina MYH11, cadena pesada de miosina de músculo liso 11.

Los genes se seleccionaron para confirmarlos basándose en hipótesis y de acuerdo con su nivel de expresión. Para validar las diferencias observadas, se realizó RT-PCR cuantitativa para medir los niveles de expresión de genes seleccionados en las mismas muestras de ARN utilizadas para el análisis de microarrays (norte = 12), y también se evaluaron 2 a 4 pares adicionales no incluidos en los microarrays. Nueve genes expresados ​​diferencialmente fueron validados y expresados ​​diferencialmente en AF en comparación con DLF. Los genes regulados al alza seleccionados para la validación entre los AF incluyeron el receptor tipo Toll (TLR) -4, la proteína 5 asociada a microfibrilares (MFAP5) y el receptor tipo 1 de quimiocinas (motivo C – C) (CCRL1). De manera similar, la familia de sitios de integración del virus del tumor mamario de ratón de tipo sin alas (MMTV), la cadena pesada de miosina no muscular 9, la cadena pesada de miosina de músculo liso 11, la desmina, SMAD3 y MAPK8 (JNK1) se regularon significativamente al alza en las DLF ( Figura 2 ).

Figura 2. La verificación de los datos de microarrays se realizó mediante RT-PCR cuantitativa en AF y DLF. (A) Receptor tipo Toll 4 (TLR-4). (B) Proteína 5 asociada a microfibrilares (MFAP5). (C) Receptor 1 de quimiocina (motivo C-C) (CCRL1). (D) Familia de sitios de integración MMTV tipo wingless 2 (WNT2). (mi) Cadena pesada de miosina no muscular 9 (MYH9). (F) Cadena pesada de miosina 11 del músculo liso (MYH11). (GRAMO) Desmin (DES). (H) SMAD3 (I) Proteína quinasa 8 activada por mitógenos (MAPK8). eje y, nivel de expresión del gen candidato (relativo a gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa [GAPDH]). Barras abiertas, AF barras sólidas, DLF. *PAG & lt 0.05 y **PAG & lt 0.01, DLF versus AF (norte = 14–16).

Debido a que el nivel de expresión de la proteína α-SMA distinguía las DLF de las AF, también verificamos los niveles de ARNm de α-SMA mediante micromatrices y RT-PCR cuantitativa. Basado en los criterios estándar (FDR ajustado PAG & lt 0,05 y cambio de veces ≥ 1,2), no se evidenció ninguna diferencia para la expresión de α-SMA, medida por microarrays, entre AF y DLF. Este resultado fue confirmado por RT-PCR cuantitativa. Este resultado es interesante porque se cree que la α-SMA está regulada postranscripcionalmente o traduccionalmente.

GO caracteriza e identifica categorías funcionales de genes expresados ​​diferencialmente y sus productos a partir de datos de microarrays, de acuerdo con procesos biológicos, funciones moleculares y componentes celulares, lo que facilita la interpretación de datos de tecnologías genómicas de alto rendimiento (22). Utilizando el análisis funcional de GO, encontramos marcadas diferencias en los grupos funcionales de genes enriquecidos en AF en comparación con DLF. Genes involved in ECM turnover, ECM organization, and immune-system processes were significantly overrepresented in AFs ( Figure 3A ), whereas genes involved in cadmium ion binding, microtubule-based processes, cytoskeletal organization, actin binding, enzyme-linked receptor protein signaling pathways, and system development (including lung and respiratory tube development) were overrepresented in DLFs ( Figure 3B ). Moreover, more functional groups were represented among up-regulated genes in DLFs than in AFs. These results were consistent with our previous observations that AFs produced greater secretions of ECM, whereas DLFs produced more α-SMA (1).

Figure 3. Potential functional differences between primary AFs and DLFs. Functional groups of genes were enriched significantly among genes up-regulated in AFs (A) or DLFs (B). Within parentheses below each gene ontology (GO) functional group name, (norteI, pI %) is used to represent the number (norteI) of up-regulated genes in AFs or DLFs in GO group I, and the percentage (pagI %) of up-regulated genes in AFs or DLFs assigned to GO group I (es decir., pagI % = norteI norte, dónde norteI is the total number of genes in GO group I). GO groups in this diagram satisfied: (1) false-discovery rate–adjusted PAG < 0.05, and (2) norteI ≥ 5.

IPA promotes an understanding of biological interactions at multiple levels by integrating data from a variety of experimental platforms and by providing insights into molecular and chemical interactions, cellular phenotypes, and disease processes of a system. Using IPA, 489 genes were identified in the AF network ( Figure 4A and Table E3A), whereas 474 genes were identified in the DLF network ( Figure 4B and Table E3B). Numerous network differences were evident between AFs and DLFs. Two important TGF-β1–signaling molecules (SMAD3 and MAPK8) were identified in the DLF network, supporting the data from the microarray analysis ( Figure 4B ). The AF network contained more genes associated with the assembly of ECM and inflammatory responses, whereas the DLF network was enhanced in genes involved with hyperproliferation, the proliferation of smooth muscle cells and the cell cycle, organismic injury/abnormalities and survival, the development and function of the skeletal and muscular systems, cellular morphology and development, and energy production (Table E4 FDR-adjusted PAG & lt 0,05). Moreover, the AF networks were associated with the canonical pathways of altered T-cell and B-cell signaling in rheumatoid arthritis and with PI3K signaling in B lymphocytes, whereas genes enhanced in the DLF (but not in the AF) network were associated with actin cytoskeleton signaling (PAG = 0.02 Figure E1A), cardiac β-adrenergic signaling (which leads to myofibrillogenesis PAG = 0.04 Figure E1B), and cell division control protein 42 (cdc42) signaling (which leads to cell migration PAG = 0.005 Figure E1C), consistent with their myofibroblast-like characteristics.

Figure 4. Regulatory networks identified in primary AFs and DLFs. These plots are graphical representations of molecular relationships between nodes (i.e., genes and gene products) in the networks identified in AFs (A) and DLFs (B). An edge (línea) represents the biological relationship between two nodes. The intensity of a node color indicates the magnitude of up-regulation of a gene in AFs (shown in verde, relative to DLFs), or up-regulation of a gene in DLFs (shown in rojo, relative to AFs). Hub nodes in the network are also depicted.

Disease and functional-relevance analyses showed that SMAD3 and MAPK8 were associated with many of the molecular functions and physiological disorders linked with the network in DLFs but not in AFs, including cellular growth and proliferation, movement, cancer, cardiovascular disease, and skeletal and muscular disorders (Table E4).

SMAD3 mRNA was highly expressed in DLF microarrays, as verified by quantitative RT-PCR, and was suggested to be functionally and centrally involved in DLF networks. Western blot analysis further confirmed that the levels of both phospho-SMAD3 and total SMAD3 proteins were significantly higher in DLFs than in AFs, suggesting a basally more active SMAD3 signaling that contributes to the differentiation of DLFs ( Figures 5A and 5C ). The level of phospho-SMAD2 was not significantly higher in DLFs than in AFs, although the level of total SMAD2 was higher in DLFs ( Figures 5A and 5B ), supporting a key role for active SMAD3 in differentiating DLFs from AFs.

Figure 5. Expression and activation of SMAD2/3 and MAPK8 in primary AFs and DLFs. (A) A representative Western blot of total and phosphorylated (p) SMAD2/3 and MAPK8 in AFs and DLFs (norte = 5). (B y C) Fold-changes of p-SMAD2 and total SMAD2 (B) and p-SMAD3 and total SMAD3 (C) are presented as means ± SEM in DLFs relative to AFs. *PAG < 0.05 (DLFs versus AFs, norte = 5). (D) Fold-changes of p-MAPK8 and total MAPK8 are presented as means ± SEM in DLFs relative to AFs. *PAG < 0.05 (DLFs versus AFs, norte = 5).

Similar to SMAD3, MAPK8 (JNK1) mRNA was also highly expressed in DLFs, as verified by quantitative RT-PCR, and was suggested to be functionally involved in the DLF networks. In contrast to SMAD3, total MAPK8 protein did not differentiate AFs from DLFs, whereas the phosphorylation of MAPK8 was higher in all five DLFs compared with AFs ( Figures 5A and 5D ), suggesting that basal MAPK8 activation in DLFs could also contribute to the differentiation of DLFs.

Observations in previous studies indicate that DLFs are morphologically and functionally distinct from AFs (1, 2). The present study expands on these earlier observations by identifying global differences in gene expression, and by evaluating their relationship to regulatory networks and their potential functional importance. In total, 1,085 genes were differentially regulated between AFs and DLFs, confirming their genomically distinct nature. Genes up-regulated in AFs were significantly enriched with functional groups involved in ECM and ECM organization, whereas genes up-regulated in DLFs were significantly enriched with functional groups participating in actin binding and cytoskeletal organization. All these GO categories are consistent with the myofibroblast-like characteristics of DLFs, which may normally play an important role in parenchymal changes with respiration. However, this function is only one of many that DLF may play in the lung parenchyma, and unfortunately, gene expression studies are unable to define these specific roles. Moreover, specific molecular functions and pathobiologic disorders associated with the gene expression profile in DLFs were also strongly associated with SMAD3 and MAPK8. The up-regulation of SMAD3 and MAPK8 expression and activation in DLFs was subsequently confirmed by quantitative RT-PCR and protein analysis. The TGF-β canonical signaling molecules, SMAD3 and MAPK8, were significantly expressed and activated in DLFs. Thus, genomic and phenotypic analyses, along with activation pathways, all support the critical importance of TGF-β signaling pathways, SMAD3, and MAPK8 in differentiating DLFs from AFs.

Our work is related to two previous microarray studies that, rather than characterizing fibroblasts from the same anatomic location (lung) as described here, compared gene expression from skin fibroblasts of various anatomic sites (including the foot, arm, and scalp) to lung, liver, prostate, and aortic fibroblasts (5, 6). The differential expression of genes involved in the synthesis of ECM, cell migration, and growth/differentiation, including TGF-β signaling, distinguished fibroblasts from different anatomic sites. These findings suggest that fibroblasts encode positional signals to guide cells to differentiate or migrate. Thus, it is tempting to postulate that despite their close anatomic proximity, genomic differences between AFs and DLFs encode distinct positional signals that facilitate their differential roles in the lungs. AFs may be more involved in the organization of ECM and immune responses, whereas DLFs may be more involved in lung regeneration and repair. TGF-β1 signaling, through differences in the expression and activation of SMAD2/3 and MAPK8 (JNK1), appears to be central to this differentiation.

Although considerable interest has arisen regarding the differences in fibroblast phenotypes from various diseases, including interstitial pulmonary fibrosis (23–25), pulmonary hypertension (26), scleroderma (27, 28), systemic sclerosis (29), and asthma (30), as well as the migration of fibrocytes into the lung (31), little discussion has centered on the possibility that different fibroblast phenotypes normally exist in the lung. To our knowledge, the finding of two genomically different human lung fibroblast phenotypes (i.e., AFs, innately more fibroblast-like, and DLFs, more “myofibroblast-like”) in structurally different lung regions is unique, with implications for fibrotic lung disease. Moreover, at least in asthma, the differences in gene expression have more to do with location than disease state in human lung fibroblasts. A clear precedent for “normal” phenotypic differences exists in the liver, where four different liver fibroblast–myofibroblast phenotypes were described (32, 33). These different fibroblasts in liver are thought to contribute differentially to the fibrogenic process in hepatic disease (34). Because these different fibroblast phenotypes have not been clearly delineated in the lung, studies that purport to show a different “diseased” fibroblast phenotype may in actuality show a fibroblast–myofibroblast infiltration from a different region of the lung. In fact, despite the global differences in gene expression profiles according to lung region, no disease-specific differences were evident in gene expression between asthmatic and normal control fibroblast regions. This evaluation is the most extensive to date of differences in gene expression profiles between asthmatic and normal lungs, and supports the concept that in asthma, only small (or no) basal differences in gene expression are present compared with normal control samples. Finally, studies that use purchased “lung fibroblasts” should also be interpreted with caution, because these likely represent either a mix of fibroblast phenotypes, or a predominance of parenchymal fibroblasts. Further, regenerative therapies for lung disease should also consider these differences in fibroblasts, replacing diseased areas of the lung with appropriately “matched” fibroblasts.

The DLF network is significantly enriched with genes linked to myofibroblast-like characteristics, suggesting that the distal lung may be preprogrammed to repair injury more rapidly than the airways, and may contain the more important fibroblast cell type for fibrotic processes. This may also partly explain the relative differences in levels of fibrosis between traditional parenchymal disease (e.g., idiopathic pulmonary fibrosis [IPF]) and airway disease (e.g., asthma).

TGF-β1 is a myogenic factor that induces the differentiation of fibroblasts to myofibroblasts (3). However, the relative importance of TGF-β–related pathways to regional lung fibroblast phenotypic differences was not previously reported. The literature supports SMAD3 as a key canonical signaling molecule for the effects of TGF-β1 in the differentiation of fibroblasts (35–38). Network analysis predicted that SMAD3 plays an important role in the expression of α-SMA, differentiating DLFs from AFs. In addition to significant differences in the expression of SMAD3 in gene arrays, total and phospho-SMAD3 proteins were also significantly increased in DLFs, supporting a critical role of SMAD3 in driving their myofibroblast-like characteristics. Interestingly, our network analysis suggested distinct roles for SMAD2 and SMAD3 in TGF-β1 signaling. Although SMAD2 was involved in both AF and DLF networks, only SMAD3 was involved in DLF networks. Finally, the overexpression and activation of SMAD3, but not of SMAD2, increased the expression of α-SMA and cytoskeletal organization, perhaps explaining differences in the impact of TGF-β on the differentiation of myofibroblasts in DLFs, compared with collagen and ECM in AFs (39). The molecular mechanisms driving the active SMAD3 pathway in DLFs require further study.

In addition to the canonical SMAD pathways, microarray and quantitative RT-PCR data support a role for MAPK8 (JNK1) in the distal lung myofibroblast phenotype. Interestingly, regional differences in total MAPK8 protein were not evident. However, the phosphorylation of MAPK8 in Western blot analyses was greater in DLFs than in AFs. Numerous factors, including the lower sensitivity of Western blots and of translational and other protein-directed processes, could dampen the differences observed in MAPK8 at the mRNA level. However, the concurrent enhanced expression and activation of threonine and tyrosine kinase could promote the activation of MAPK8 (40). In particular, cdc42 signaling (enhanced in the DLF network) can cause the activation of JNK through a mixed-lineage kinase–3 pathway (Figure E1C). Activated JNK could then also phosphorylate SMADs (in particular, SMAD3), and further contribute to the differentiation of myofibroblasts through TGF-β1–activated pathways (35, 41). Interestingly, the elevated activation of JNK was a feature of fibrotic lung fibroblasts isolated from patients with pulmonary fibrosis associated with systemic sclerosis. Whether this activation is attributable to a disease-specific effect, as previously thought, or to the overgrowth of a DLF phenotype in patients with systemic sclerosis, remains unclear (42).

In conclusion, to the best of our knowledge, this is the first study to compare global gene expression profiles between fibroblasts from distinctly different lung regions (airway and parenchyma). As microarray and network analyses suggest, and as follow-up studies confirm, DLFs exhibit a higher basal activation of SMAD3 and MAPK8, which promotes the more myofibroblast-like phenotype present in distal lung and parenchymal tissue. The differences in AFs and DLFs suggest that they will respond differently to injury, activate alternative regenerative pathways, and control different lung activities, thus confirming profound differences between these cell types. Further studies are needed to determine the genomic reasons for the increased SMAD3 and MAPK8 signaling and the mechanisms governing the myofibroblast-like phenotype in DLFs, as well as the structural, immunological, and even disease-related implications of these phenotypic differences. The existence of these two distinct lung phenotypes should be considered in all future studies of injury, regeneration, and repair in the human lung.

The authors thank the National Disease Research Interchange (NDRI) for providing normal lung tissue to finish this work.


Community ecology

In this section, I first describe a classic, textbook example of how the shape of the functional response affects the dynamics of interacting species in a basic predator–prey model. Then I discuss ways that mechanistic knowledge of organism–environment interactions can factor into the functional forms of predator–prey models, with a Boltzmann factor-based approach of incorporating temperature effects on predator–prey dynamics as an example. Finally, I discuss how this approach might apply more broadly to general models of interacting species and highlight connections to the frameworks of trait-mediated interactions and ecosystem engineering.


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Introducción

Photorhabdus (Enterobactericeae) is a genus of entomopathogenic, Gram-negative bacteria that is mutualistically associated with entomophagous nematodes of the family Heterorhabditiae ( Boemare et al., 1993). Pathogenicity against insect larvae and symbiosis with the nematode are essential for the survival of Photorhabdus in the environment (for a review on pathogenicity mechanisms, see Dowds and Peters, 2002 ). In the nematode, the bacteria occupy the intestinal tract of the infective stage of the nematode, the infective juvenile (IJ). The IJs live in the soil, where they actively seek out potential insect hosts. The IJ enters the host and regurgitates the bacteria into the insect haemolymph, where the bacteria rapidly multiply producing a wide range of toxins and hydrolytic exoenzymes. These activities are responsible for the death and subsequent bioconversion of the insect larva into a nutrient soup that is required for nematode growth and development. When resources become limiting, the nematodes develop into IJs, repackage Photorhabdus in their guts and emerge from the insect cadaver in search of a new host (for a recent review, see Forst and Clarke, 2002 ).

Photorhabdus can exist as two phenotypically distinct variants, called the primary variant and the secondary variant, both of which are equally virulent to an insect host ( Akhurst, 1980 Boemare and Akhurst, 1988 ). The primary variant of Photorhabdus is normally found in association with the nematode, and only the primary variant can support nematode growth and development both in the insect cadaver ( en vivo ) y in vitro . The primary variant produces several characteristics that are absent from the secondary variant ( Akhurst, 1980 Boemare and Akhurst, 1988 ). They include the production of extracellular enzymes, pigments and antibiotics and the ability to bioluminescence. Furthermore, these phenotypes are only expressed by the primary variant once the bacteria have entered the post-exponential phase of growth ( Clarke and Dowds, 1995 Hu and Webster, 2000 Daborn et al., 2001). This coincides with the establishment of Photorhabdus as a saturating monoculture in the insect host and with the initiation of nematode feeding and development within the insect cadaver. Therefore, it can be argued that the primary-specific characteristics are required for the symbiotic interaction with the nematode rather than the pathogenic interaction with the insect, and these characteristics will be termed collectively symbiosis factors.

Phenotypic variation in Photorhabdus has been referred to previously as phase variation ( Boemare and Akhurst, 1988 ). However, there are several significant differences between classical phase variation and phenotypic variation in Photorhabdus, not least the fact that phenotypic variation appears to be unidirectional, i.e. primary to secondary conversion can occur, but secondary to primary conversion cannot ( Forst and Clarke, 2002 ). One argument is that primary to secondary phenotypic variation is the result of mutations in the chromosome of Photorhabdus during growth under stressful conditions. However, recent evidence indicates that phenotypic variation in Photorhabdus may be controlled by a regulatory cascade involving the products of many different genes ( O’Neill et al., 2002 ).

In this study, we show that a single gene product, encoded by a gene with homology to hexA de Erwinia carotovora, is required to maintain the secondary variant in Photorhabdus temperata strain K122. Cuando el hexA gene in the secondary variant of P. temperata K122 is interrupted by a transposon, the primary-specific phenotypes are derepressed, and the hexA mutant is able to support nematode growth and development. Por lo tanto, hexA encodes a repressor of symbiosis factors in the secondary variants of P. temperata K122. Intriguingly, the derepression of the symbiosis factors in the secondary variant results in a significant attenuation of virulence to larvae of the greater wax moth, Galleria mellonella. Therefore, although P. temperata K122 successfully pursues both pathogenic and symbiotic lifestyles, it appears that the bacteria cannot simultaneously express all the genes required for both these lifestyles. Our data suggest that pathogenicity and symbiosis must be temporally regulated during a normal infection and that this regulation is mediated by hexA.


Correlation Versus Causation

Microarray analysis delivers large datasets from which one can identify genes or sets of genes whose expression varies or covaries across a given set of conditions. For example, as described above, genes controlling lipogenesis, Srebf-1c, and its targets are upregulated in the livers of obese animals. The expression of these genes is coordinately upregulated, and this can be easily discerned in a microarray experiment. But the microarray experiment by itself does not allow one to infer the line of causality beginning with Srebf-1c and leading to genes encoding lipogenic enzymes. The microarray data simply provide correlation information for which there are multiple potential interpretations. Below, we describe the use of genetic information together with microarray data to overcome this limitation and enable the development of causal models. The method involves mapping the loci that control gene expression and then using these loci as anchor points to develop causal models.


Are all phenotypes normally distributed - Biology

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is caused by a LMNA mutation that leads to the synthesis of a mutant prelamin A that is farnesylated but cannot be further processed to mature lamin A. A more severe progeroid disorder, restrictive dermopathy (RD), is caused by the loss of the prelamin A-processing enzyme, ZMPSTE24. The absence of ZMPSTE24 prevents the endoproteolytic processing of farnesyl-prelamin A to mature lamin A and leads to the accumulation of farnesyl-prelamin A. In both HGPS and RD, the farnesyl-prelamin A is targeted to the nuclear envelope, where it interferes with the integrity of the nuclear envelope and causes misshapen cell nuclei. Recent studies have shown that the frequency of misshapen nuclei can be reduced by treating cells with a farnesyltransferase inhibitor (FTI). Also, administering an FTI to mouse models of HGPS and RD ameliorates the phenotypes of progeria. These studies have prompted interest in testing the efficacy of FTIs in children with HGPS.

This minireview will be reprinted in the 2006 Minireview Compendium, which will be available in January, 2007. This work was supported by National Institutes of Health Grants AR050200 and HL76839 (to S. G. Y.), AR050966 (to M. M.), and HL086683 (to L. G. F.), grants from the Progeria Research Foundation (to S. G. Y. and L. G. F.), and a grant-in-aid from the American Heart Association, Western States Affiliate (to L. G. F.).


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