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¿Cuál es la velocidad de liberación de neurotransmisores y de unión al receptor en una sinapsis neuronal?

¿Cuál es la velocidad de liberación de neurotransmisores y de unión al receptor en una sinapsis neuronal?


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Obviamente, las señales neuronales viajan a velocidades extremadamente altas, pero me pregunto cuánto se ve afectada esa velocidad por el tiempo de liberación y unión de los neurotransmisores.

Si mis fuentes son correctas, un axón bien mielinizado genera un potencial de acción con una velocidad de aproximadamente 119.807 m / s. ¿Cuánto afecta la velocidad de liberación de neurotransmisores por la neurona presináptica y la unión a los receptores de la neurona postsináptica? En otras palabras, me pregunto cuánto se ve afectada la velocidad total de una señal neuronal de una neurona a otra por el tiempo que tarda la primera neurona en liberar neurotransmisores y la segunda neurona en recibir los neurotransmisores y propagar un potencial de acción dentro de su propia celda.

Supongo que lleva al menos algo de tiempo, pero ¿cuánto ralentiza exactamente la señal?

Gracias por sus respuestas.


Parece depender del tamaño del neurotransmisor. Cuanto más grande es el neurotransmisor, más tiempo se debe estimular la neurona para liberar realmente el neurotransmisor. Pero en el caso de la acetilcolina, parece que solo se necesitan aproximadamente 2 ms después de un estímulo presináptico para generar un potencial de membrana postsináptico y, después de aproximadamente 5 ms, toda la acetilcolina en la brecha sináptica se escinde, lo que permite que la célula postsináptica se repolarice. El ejemplo se describe aquí.


Receptores en la evolución y el desarrollo del cerebro

Receptores en la evolución y el desarrollo del cerebro: la materia en la mente presenta el papel clave de los receptores y sus ligandos afines en el cableado del cerebro de los mamíferos desde una perspectiva de biología del desarrollo evolutivo. Examina la función de los receptores en la evolución y el desarrollo del sistema nervioso en el cerebro de los grandes vertebrados, y analiza el sueño y la apoptosis de movimientos oculares rápidos como mecanismos para destruir neuronas mal conectadas. También se discuten los posibles vínculos entre los déficits tróficos y las enfermedades conexionales, como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA. Este libro es extremadamente útil para aquellos interesados ​​en las neurociencias moleculares y celulares, incluidos aquellos en las ramas cognitivas y clínicas de este tema, y ​​para cualquier persona interesada en cómo el increíblemente complejo cerebro humano puede construirse a sí mismo.

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Explicador: ¿Qué es la neurotransmisión?

Este dibujo muestra una sinapsis y mdash el espacio entre dos celdas. El mensajero químico dopamina está dentro de la celda superior. Los receptores de la celda inferior están esperando recibirlo.

Instituto Nacional de Abuso de Drogas

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17 de enero de 2017 a las 7:05 am

Cuando dos células nerviosas necesitan comunicarse, no pueden simplemente tocarse el hombro entre sí. Estas neuronas pasan información de un extremo de su "cuerpo" al otro como una pequeña señal eléctrica. Pero una celda en realidad no toca a otra y las señales no pueden atravesar los pequeños espacios intermedios. Para cruzar esos pequeños huecos, llamados sinapsis, dependen de mensajeros químicos. Estos productos químicos se conocen como neurotransmisores. Y su papel en la conversación celular se llama neurotransmisión.

Los científicos dicen: neurotransmisores

Cuando una señal eléctrica llega al final de una neurona, desencadena la liberación de pequeños sacos que habían estado dentro de las células. Los sacos, llamados vesículas, contienen mensajeros químicos como dopamina (DOAP-uh-meen) o serotonina (Sair-uh-TOE-nin).

A medida que se mueve a través de una célula nerviosa, una señal eléctrica estimulará estos sacos. Luego, las vesículas se mueven y se fusionan con la membrana externa de su célula. Desde allí, derraman sus productos químicos en la sinapsis.

Esos neurotransmisores liberados luego flotan a través del espacio y hacia una célula vecina. Esa nueva celda tiene receptores apuntando hacia la sinapsis. Estos receptores contienen bolsillos, donde el neurotransmisor necesita encajar.

Un neurotransmisor se acopla al receptor adecuado como una llave en una cerradura. Y a medida que ingrese una sustancia química mensajera, la forma del receptor cambiará. Este cambio puede abrir un canal en la celda, permitiendo que las partículas cargadas entren o salgan. El cambio de forma también puede desencadenar otras acciones dentro de la celda.

Si el mensajero químico se une a cierto tipo de receptor, las señales eléctricas fluirán a lo largo de su célula. Esto mueve la señal a lo largo de la neurona. Pero los neurotransmisores también pueden unirse a receptores que bloquearán una señal eléctrica. Eso detendrá un mensaje, silenciándolo.

La historia continúa debajo del video.

Este video muestra cómo las neuronas se comunican entre sí.
Desafío neurocientífico

Las señales para todas nuestras sensaciones, incluido el tacto, la vista y el oído, se transmiten de esta manera. También lo son las señales nerviosas que controlan los movimientos, pensamientos y emociones.

Cada transmisión de célula a célula en el cerebro tarda menos de una millonésima de segundo. Y ese relé se repetirá hasta donde un mensaje necesite viajar. Pero no todas las células conversan a la misma velocidad. Algunos son hablantes relativamente lentos. Por ejemplo, las células nerviosas más lentas (aquellas en el corazón que ayudan a regular su latido) viajan a aproximadamente un metro (3.3 pies) por segundo. Las más rápidas, las células que detectan la posición de los músculos mientras caminas, corres, tecleas o haces volteretas hacia atrás, ¡corren a unos 100 metros por segundo! Dale a alguien un máximo de cinco y el cerebro, a un metro de distancia, recibirá el mensaje solo una centésima de segundo después.

Palabras de poder

celda La unidad estructural y funcional más pequeña de un organismo. Por lo general, es demasiado pequeño para verlo a simple vista y consiste en un líquido acuoso rodeado por una membrana o una pared. Los animales están hechos de miles a billones de células, dependiendo de su tamaño. Algunos organismos, como levaduras, mohos, bacterias y algunas algas, están compuestos por una sola célula.

membrana celular Separa el interior de una celda del exterior. Se permite que algunas partículas atraviesen la membrana.

químico Sustancia formada por dos o más átomos que se unen (se unen) en una proporción y estructura fijas. Por ejemplo, el agua es una sustancia química compuesta por dos átomos de hidrógeno unidos a un átomo de oxígeno. Su símbolo químico es H2O. Chemical también puede ser un adjetivo que describe las propiedades de los materiales que son el resultado de varias reacciones entre diferentes compuestos.

control Parte de un experimento en el que no hay cambios con respecto a las condiciones normales. El control es fundamental para los experimentos científicos. Muestra que cualquier efecto nuevo probablemente se deba solo a la parte de la prueba que un investigador ha alterado. Por ejemplo, si los científicos estuvieran probando diferentes tipos de fertilizantes en un jardín, querrían que una sección permaneciera sin fertilizar, como control. Su área mostraría cómo crecen las plantas de este jardín en condiciones normales. Y eso les da a los científicos algo con lo que pueden comparar sus datos experimentales.

unión cósmica El acto de juntar e insertar una cosa en otra.

dopamina Un neurotransmisor, esta sustancia química ayuda a transmitir señales en el cerebro.

membrana Una barrera que bloquea el paso (o el flujo a través de) algunos materiales dependiendo de su tamaño u otras características. Las membranas son una parte integral de los sistemas de filtración. Muchos cumplen la misma función que la cubierta exterior de células u órganos de un cuerpo.

molécula Grupo de átomos eléctricamente neutro que representa la menor cantidad posible de un compuesto químico. Las moléculas pueden estar formadas por tipos únicos de átomos o de diferentes tipos. Por ejemplo, el oxígeno del aire está formado por dos átomos de oxígeno (O2), pero el agua está formada por dos átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno (H2O).

neurona Las células conductoras de impulsos que forman el cerebro, la columna vertebral y el sistema nervioso.

neurotransmisor Una sustancia química liberada al final de una neurona para llevar un mensaje a una célula vecina. Esta sustancia química viaja a través del espacio entre dos células y luego se une a moléculas en una célula vecina para transmitir un mensaje. Los neurotransmisores se liberan de las neuronas y pueden unirse a las neuronas oa otros tipos de células, incluidas las que forman los músculos o las glándulas.

receptor (en biología) Una molécula en las células que sirve como estación de acoplamiento para otra molécula. Esa segunda molécula puede activar alguna actividad especial de la célula.

serotonina Sustancia química presente en la sangre que contrae los vasos sanguíneos y comunica señales en el cerebro y el sistema nervioso.

sinapsis La unión entre neuronas que transmite señales químicas y eléctricas.

vesículas Pequeños sacos llenos de líquido dentro de las células. Estos sacos pueden contener sustancias químicas que pueden liberarse dentro o fuera de la célula.

Citas

Puede encontrar más información sobre la neurotransmisión en esta serie del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas.

Acerca de Bethany Brookshire

Bethany Brookshire fue escritora durante mucho tiempo en Noticias científicas para estudiantes. Tiene un doctorado. en fisiología y farmacología y le gusta escribir sobre neurociencia, biología, clima y más. Ella cree que los Porgs son una especie invasora.

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1. INTRODUCCIÓN

La SUMOilación es una modificación postraduccional altamente dinámica de residuos de lisina en proteínas diana. La SUMOilación y desSUMOilación de proteínas específicas juega un papel clave en las vías de señalización involucradas en casi todos los aspectos de la forma y función neuronal (Henley, Craig y Wilkinson, 2014 Schorova y Martin, 2016). La modificación SUMO de proteínas nucleares se ha caracterizado extensamente (Jentsch & Psakhye, 2013), pero múltiples proteínas en compartimentos extranucleares también están sujetas a modificación SUMO, aunque en muchos casos se ha logrado una comprensión precisa de los mecanismos y consecuencias de estos eventos SUMOylation. , menos establecido (Luo et al., 2013).

Ha habido una serie de revisiones y comentarios sobre SUMOilación de proteínas extranucleares en neuronas, más recientemente (Henley, Carmichael y Wilkinson, 2018). Sin embargo, esta es un área de la neurociencia que se mueve rápidamente y varias proteínas nuevas que tienen relevancia directa para la función y disfunción sináptica han sido identificadas y / o validadas recientemente como dianas SUMO.

Aquí nos centramos principalmente en la SUMOilación de estas proteínas sinápticas y asociadas a la sinapsis recientemente identificadas y también en objetivos que no se han cubierto ampliamente en revisiones anteriores. Esta no es una lista exhaustiva, sino que hemos organizado los sustratos de SUMO en clases de proteínas y discutimos cómo estos nuevos hallazgos se suman a nuestra comprensión de cómo la SUMOilación puede regular una amplia gama de procesos fisiológicos y fisiopatológicos en las neuronas.


Synaptotagmin es un sensor de Ca 2 & # x0002b para fusión sináptica

Las proteínas de sinaptotagmina son candidatas obvias para regular la fusión mediada por SNARE en respuesta a la afluencia de Ca 2 & # x0002b. Las sinaptotagminas son una familia de proteínas transmembrana de unión a Ca 2 & # x0002b & # x02014 con al menos 16 isoformas en mamíferos & # x02014, varias de las cuales se encuentran en gran abundancia en la superficie de las vesículas sinápticas (Yoshihara et al, 2003 Bai y # x00026 Chapman, 2004 Brunger, 2005 Rizo et al, 2006 Takamori et al, 2006). Más específicamente, la sinaptotagmina I & # x02014 denominada aquí como sinaptotagmina & # x02014 es el sensor principal de Ca 2 & # x0002b en las neuronas, donde es esencial para la fusión rápida y sincrónica de las vesículas sinápticas después de la afluencia de Ca 2 & # x0002b (Geppert et al, 1994 Fernandez-Chacón et al, 2001 Yoshihara y # x00026 Littleton, 2002 Chapman, 2002).

Las sinaptotagminas generalmente consisten en un dominio transmembrana amino-terminal y dos regiones conservadas de unión a Ca 2 & # x0002b de los dominios de la proteína quinasa C (C2) (Fig. 1A Shao et al, 1998 Sutton et al, 1999 Fernández et al, 2001). Los dominios C2A y C2B son dominios sándwich & # x003b2 plegados independientemente que se unen cooperativamente a los iones Ca 2 & # x0002b y la región del grupo de cabeza de la membrana. Los dominios C2 de la sinaptotagmina también parecen unirse a las t-SNARE individuales, el complejo binario t-SNARE y los complejos ternarios v- / t-SNARE. Estas interacciones ocurren en las regiones proximales a la membrana carboxi-terminales de las SNARE (Bai & # x00026 Chapman, 2004 Brunger, 2005 Bowen et al, 2005 Dai et al, 2007 Li et al, 2007). Aunque la sinaptotagmina se ha estudiado bien, tanto en vivo y in vitro, quedan muchas preguntas y debates funcionales específicos, que incluyen: los detalles moleculares de las interacciones entre la sinaptotagmina y los complejos SNARE la presencia y las funciones de diferentes estados de oligomerización de la sinaptotagmina la importancia relativa de la C2A en comparación con el dominio C2B y las consecuencias funcionales de la unión de fosfolípidos (Bai y # x00026 Chapman, 2004 Rizo et al, 2006). Además, el mecanismo molecular por el cual la sinaptotagmina-Ca 2 & # x0002b desencadena la fusión de membranas aún no está claro.


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Naturaleza agradece a S. Sigrist, X. Zhuang y los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Datos extendidos Figura 1 Filtrado de localizaciones y algoritmo automático para detectar el eje sináptico.

a, Diagrama de dispersión del ancho de pico ajustado en y (Wy) contra eso en X (WX). El color codifica la posición en z. Todas las localizaciones alejadas de esta región densa central surgen de múltiples picos superpuestos o mal ajustados y deben rechazarse. B, La elipticidad (WX/Wy) y la diferencia de ancho (WX - Wy) formó una relación lineal aproximada cuando WX & gt Wy (recuadro punteado). C, Ajustamos las relaciones entre la elipticidad y la diferencia de ancho a los denominadores con funciones polinomiales de tercer grado (línea negra) y rechazamos todas las localizaciones fuera de los intervalos de confianza del 95% (líneas grises) de la curva (& gt1.96 × s.d.). El mismo criterio se aplicó a la otra fracción de localizaciones con WX & lt Wy. D, El mismo diagrama de dispersión que en a después del rechazo de todas las localizaciones difusas (alrededor del 20-25%). mi, F, El protocolo de filtrado eliminó la mayoría de las localizaciones de múltiples picos superpuestos o picos mal ajustados, incluida la mayoría de las localizaciones de fondo no relevantes (mi) y aquellas localizaciones con mal calibrado z posicionesF). Barras de escala, 2 μm (mi) y 200 nm (F). La sinapsis en F corresponde a la sinapsis en caja en mi. gramo, Una sección 2D a través del centro de la intrincada matriz de distribución 3D construida de una sinapsis. h, Densidad máxima de la matriz establecida en una cuarta parte de la densidad molecular media del grupo sináptico. I, Sección 2D en la misma posición de la matriz 3D de correlación cruzada directa de los dos canales (ecuación (3) en Métodos). C es el centro de la matriz, y A es el pico de la correlación cruzada. jk, Mejor superposición de los dos grupos sinápticos después de que PSD-95 se moviera en el espacio 3D a lo largo del vector. l, Diagramas de dispersión 3D de la sinapsis en dos ángulos de visión diferentes. La flecha denota el vector y la línea extendida (punteada) representa el eje sináptico. metro, Gráfico 3D del eje sináptico detectado cuando las posiciones de los picos de alta densidad en RIM1 / 2 (nanoclusters) se aleatorizaron dentro del grupo sináptico. Esta simulación se realizó 35 veces, pero aquí solo se presentan 10 resultados representativos para evitar superposiciones. El rojo denota el eje sináptico del grupo sináptico original. norte, Distancia promedio entre los detectados Cnorte posiciones desde 35 conglomerados simulados hasta el C posición del grupo original. Los datos se muestran en media ± desviación estándar. Esta distancia de & lt6 nm confirma que los picos de alta densidad tienen un efecto insignificante sobre la detección del eje sináptico en este método. o, Distribución de todas las localizaciones a lo largo del eje sináptico con un tamaño de contenedor de 10 nm. La distancia de pico a pico entre el par de proteínas sinápticas se puede medir a partir de esta distribución. pagr, Distribución de distancias pico a pico para tres pares de proteínas sinápticas.

Datos extendidos Figura 2 Organización nanocluster de proteínas de la maquinaria de liberación de vesículas en la zona activa y receptores AMPA postsinápticos.

a, En la cara Vistas (superior) y lateral (inferior) de mapas de densidad local de una sinapsis simulada con nanoclusters artificiales con diámetros de 40 nm. Barra de escala, 100 nm. B, Función de autocorrelación de clusters simulados con nanoclusters de diferentes tamaños. Los puntos representan el radio donde gramo(r) = 1. C, Datos agrupados de 15 conjuntos de simulaciones que muestran que el radio donde gramo(r) first cruza 1 estima razonablemente los diámetros medios de nanocluster. D, La comparación del número de nanocluster, la fracción de localización en nanocluster y el volumen de nanocluster en diferentes etapas de desarrollo no muestra diferencias significativas, aunque los jóvenes de 9 días in vitro El cultivo (DIV) muestra una tendencia hacia un aumento en el número de nanocluster (ANOVA unidireccional en rangos para el número y volumen de nanocluster, ANOVA unidireccional para la localización porcentual en nanocluster). Los datos fueron de 143 nanoclusters RIM y 135 nanoclusters PSD de 64 sinapsis DIV 9, 63 nanoclusters RIM y 65 nanoclusters PSD de 38 sinapsis DIV 14, y 44 nanoclusters RIM y 41 nanoclusters PSD de 28 sinapsis DIV 21. mi, Comparación de dos anticuerpos RIM (de izquierda a derecha) en el volumen del grupo sináptico completo, el número de nanoclusters, la función de autocorrelación que estima el diámetro medio del nanocluster y la densidad de proteínas en relación con los centros de nanocluster PSD-95. Anti-RIM1 / 2 (Synaptic Systems # 140-203) apunta al dominio de dedos de zinc y anti-RIM1 apunta al dominio PDZ de RIM1 (Synaptic Systems # 140-003). Estas pruebas sugieren que no existe una diferencia significativa entre estos dos anticuerpos. Los números en barras indican el tamaño de los grupos. F, Mapas de densidad local de en la cara Vistas (superior) y lateral (inferior) de un ejemplo de clúster Munc13. Barra de escala, 200 nm. gramo, Funciones de autocorrelación para distribuciones Munc13 en comparación con distribuciones aleatorias simuladas. h, I, Mapas de densidad local y ACF del cluster Bsn. Barra de escala, 200 nm. j, Volúmenes agrupados de clústeres, normalizados a volúmenes PSD-95 dentro de cada sinapsis. Cada par de barras representa datos de un conjunto de tinciones RIM1 / 2-PSD-95, Munc13-PSD-95 o Bsn-PSD-95. Los números en las barras indican el tamaño de los grupos. k, Distribución de en la cara distancias entre el centro de nanocluster y el centro de sinapsis. Los datos se normalizaron a la distribución de agrupaciones simuladas con el mismo número de nano agrupaciones que la sinapsis original pero posiciones aleatorias. l, Un ejemplo de sinapsis con tinción RIM1 / 2 y Munc13 de la misma sinapsis, que se muestra en dos ángulos diferentes. Las superficies translúcidas representan las formas alfa que definen los bordes del grupo sináptico. metro, Volúmenes agrupados de agrupaciones de RIM1 / 2 y Munc13, normalizados a RIM1 / 2 dentro de cada sinapsis. norte, Volúmenes agrupados de RIM1 / 2, Munc13 y Bsn agrupados a partir de la tinción de RIM1 / 2-Bsn y Munc13-Bsn, normalizados a Bsn dentro de cada sinapsis. *PAG & lt 0.05 ***PAG & lt 0,001 Prueba de rango con signo de Wilcoxon. †PAG & lt 0.05, ANOVA unidireccional en rangos con procedimientos de comparación por pares (método de Dunn). o, Mapa de densidad local de un grupo de GluA2. pag, Funciones de autocorrelación para distribuciones de GluA2 en comparación con distribuciones aleatorias simuladas. q, Mapa de densidad local de un clúster GluR2 / 3. r, Funciones de autocorrelación para distribuciones GluR2 / 3 en comparación con distribuciones aleatorias simuladas. Todos los experimentos se repitieron ≥3 veces.

Datos extendidos Figura 3 Es poco probable que los nanoclusters detectados sean el resultado de artefactos de etiquetado o un recuento excesivo de moléculas.

aI, Comparación de PSD-95 marcado con anticuerpos primarios monoclonales conjugados directamente con el colorante Alexa647 (1 ° -A647, rojo) con las mismas moléculas marcadas con anticuerpos primarios y secundarios conjugados a Cy3 (1 ° -2 ° -Cy3, azul) como se representa en C. a, B, Comparación entre pequeños grupos no sinápticos de localizaciones que surgen de anticuerpos primarios aislados y anticuerpos secundarios. Esquema mostrado en a. Desviación estándar de localizaciones en ambos grupos a lo largo de diferentes dimensiones (norte = 32 para A647 norte = 36 para Cy3) en B. Los dos tipos de grupos de localizaciones mostraron variaciones similares en todas las dimensiones. D, Mapas de densidad local del mismo grupo PSD-95 etiquetado con 1 ° -A647 (arriba) y 1 ° -2 ° -Cy3 (centro) y distribución superpuesta de 1 ° -A647 y 2 ° -Cy3 con nanoclusters detectados resaltados en más oscuro colores (abajo). Barra de escala, 200 nm. mi, Autocorrelación de agrupaciones sinápticas marcadas con 1 ° -A647 y 1 ° -2 ° -Cy3. F, Autocorrelación de pequeños grupos aislados de localizaciones de colorantes A647 y Cy3. gramo, Comparación del radio en el que la función de autocorrelación cruzó con el nivel aleatorio (gramo(r) = 1). No hubo diferencia entre los grupos PSD-95 con diferentes métodos de etiquetado, pero la r(0) para los grupos de localización aislados fueron significativamente menores que r(0) para clústeres PSD-95. **PAG & lt 0.01, t-prueba entre las barras llenas y abiertas del mismo color. hLos nanoclusters detectados en ambos canales no mostraron diferencias en el número, el volumen o la fracción de nanoclusters enriquecidos con localizaciones del otro canal. I, Enriquecimiento proteico de las localizaciones detectadas en cada canal con las del otro canal (norte = 32 sinapsis). Estos resultados demuestran que los nanoclusters que detectamos en nuestro estudio no se debieron a la agregación de múltiples anticuerpos secundarios a los anticuerpos primarios. jr, Las células transfectadas con knockdown-rescue-PSD-95-GFP se marcaron con nanocuerpos contra GFP conjugados en una proporción de 1: 1 con Atto647 (Nb-At647, rojo) y anticuerpos primarios / secundarios contra PSD-95 (1 ° -2 ° -Cy3, azul) como se muestra en l. j, k, Comparación entre pequeños grupos no sinápticos de localizaciones que surgen de Nb-At647 aislado y 1 ° -2 ° -Cy3 (como se muestra en j, norte = 26 y 28, respectivamente). kLos nanocuerpos mostraron un tamaño significativamente menor que los anticuerpos. ***PAG & lt 0,001, ANOVA bidireccional, †PAG & lt 0.05, ††PAG & lt 0.01, comparación por pares (prueba de Tukey) entre nanocuerpos y anticuerpos. metror, Comparación similar a la de DI entre los grupos PSD-95 etiquetados con Nb-At647 y 1 ° -2 ° -Cy3 (norte = 13 sinapsis). Barra de escala, 200 nm. En general, estos resultados demostraron que los nanoclusters que detectamos en nuestro estudio eran improbables como resultado de artefactos de unión y etiquetado de anticuerpos. La diferencia entre el tamaño de los grupos de localizaciones aisladas y los clústeres PSD-95 calculados por autocorrelación también argumenta en contra de la posibilidad de que los nanoclusters que detectamos se debieran al cambio repetitivo de uno o unos pocos fluoróforos. **PAG & lt 0.01, t-prueba entre las barras llenas y abiertas del mismo color. s, Un ejemplo de sinapsis con nanoclusters resaltados antes (superior) y después (inferior) de la eliminación de localizaciones resultantes de fluoróforos que duran varios fotogramas. Barra de escala, 100 nm. t, Función de autocorrelación pareada de agrupaciones sinápticas con y sin moléculas de marco múltiple. PAG = 0.77, norte = 25 sinapsis para RIM1 / 2 PAG = 0.58, norte = 25 sinapsis para PSD-95, ANOVA bidireccional con medidas repetidas. tuEl seguimiento eliminó el 13 ± 8% y el 17 ± 9% de las localizaciones para RIM1 / 2 y PSD-95, respectivamente, pero no tuvo efectos significativos en los resultados de la función de autocorrelación, números de nanocluster o volúmenes de nanocluster. **PAG & lt 0.01 ***PAG & lt 0,001 NS, PAG & gt 0.05 Prueba de rango con signo de Wilcoxon. Todos los datos se combinaron a partir de ≥3 réplicas.

Datos extendidos Figura 4 La liberación evocada de 1AP es dependiente de [Ca 2+] y principalmente univesicular 48.

a, Ejemplo de señales de fluorescencia en un solo botón durante ensayos repetidos de estimulación de un potencial de acción. B, Las trazas de un solo evento de fluorescencia de vGpH aumentan después de 1 estímulo de potencial de acción en [Ca 2+] estándar (2 mM) o extracelular elevado (4 mM). C, Comparación de distribuciones de cambios de fluorescencia en 2 mM (norte = 233/27) y 4 mM (norte = 115/12) extracelular [Ca 2+], en relación con las distribuciones de ruido obtenidas de los marcos de referencia antes de la estimulación. D, Comparación de distribuciones de cambios de fluorescencia con sustracción de ruido en diferentes [Ca 2+]. mi, Las imágenes procesadas de la fluorescencia de vGpH aumentan después de 1 estímulo de potencial de acción de tres ensayos con diez ensayos de diferencia. F, Detección automática mediante pHuse de eventos mostrados en mi. gramo, Proyección sumada de aumentos de fluorescencia de vGpH sustraídos en el marco y en segundo plano durante 60 ensayos. h, pHuse localizaciones en Syn1a (blanco). Il, Igual que mih para eventos espontáneos en TTX durante 5 min. norte dado en sinapsis / experimentos.

Datos extendidos La Figura 5 pHuse revela diferencias entre las áreas de los sitios de fusión evocados y espontáneos.

a, Comparación de la frecuencia espontánea medida presinápticamente usando vGpH (norte = 77/22) y postsinápticamente usando GCaMP6f (ref.45) (norte = 61/5), t = 1,02, no significativo. B, Áreas de botones promedio entre grupos, t = 0,87, no significativo. C, Distribuciones acumulativas de áreas de fusión para liberación espontánea y evocada (prueba de Kolmogorov-Smirnov, *D = 0.23) D, Distribuciones acumulativas de áreas de fusión normalizadas para 1 AP evocó fusión excluyendo eventos con recuentos de fotones & gt media + 2 s.d. de eventos espontáneosnorte = 91/27) en comparación con todos los eventos evocados (norte = 104/28, prueba de Kolmogorov-Smirnov, D = 0,05, no significativo) y eventos espontáneos (norte = 77/22, prueba de Kolmogorov – Smirnov, *D = 0.25) mi, F, En particular, mientras se evoca PAGr se correlacionó significativamente positivamente con el área Syn1a, como se informó anteriormente 49, la frecuencia de eventos espontáneos no mostró relación con el área Syn1a (mi, ajuste lineal, evocado **R = 0,30, espontáneo R = 0,12, no significativo). Por otro lado, tanto la frecuencia de eventos espontáneos como los evocados PAGr significativamente correlacionado positivamente con el área de uso de pH (F, ajuste lineal, evocado ***R = 0,64, espontáneo ***R = 0,60). Esto sugiere que el área de uso de pH puede ser una mejor aproximación para el área de la zona activa y los parámetros funcionales de una sinapsis que el área de botones. gramo, El área de uso de pH normalizada en función de la edad celular no muestra una correlación significativa (evocado R = 0.03, no significativo, espontáneo R = 0,004, no significativo). migramo, norteevocado = 104/28, norteespont = 77/22. h. El área de uso de pH normalizado no fue significativamente diferente a temperatura ambiente (norteevocado = 51/10, norteespont = 32/7) versus temperatura fisiológica (norteevocado = 35/9, norteespont = 34/4) dentro de los modos de lanzamiento, pero sigue siendo significativamente diferente entre los modos de lanzamiento. I, El área de uso de pH normalizado no fue significativamente diferente en diferentes umbrales para Syn1a dentro de los modos de liberación, pero aun así fue significativamente diferente entre los modos de liberación (norte = 51/10). jTanto el número de eventos como el modo de liberación son factores importantes para el área de uso del pH, pero no tienen una interacción significativa. norteevocado = 155/38, norteespont = 109/29. Para I, j, consulte Tablas complementarias para obtener estadísticas. norte dado en sinapsis / experimentos, *PAG & lt 0.05 **PAG & lt 0.01 ***PAG & lt 0,001.

Datos extendidos Figura 6 RIM1-mEos3.1 PALM identifica nanoclusters.

a, Las neuronas que coexpresan RIM1-mVenus (un regalo de P. Kaesar) y Syn1a-CFP se colocalizan en los mismos botones. Los paneles de la derecha muestran la ampliación de áreas dentro de los cuadros blancos. Barras de escala, 5 μm (izquierda) y 1 μm (derecha). B. Las neuronas que expresan RIM1-mVenus inmunoteñidas para RIM1 / 2 y Bsn. Las puntas de flecha apuntan a algunas zonas activas colocalizadas. Barra de escala, 2 μm. C, La intensidad de inmunofluorescencia de las células transfectadas normalizadas con respecto a las células no transfectadas cercanas muestra una sobreexpresión de RIM de 3,74 ± 0,11 veces y un aumento de Bsn de 1,24 ± 0,03 veces (norte = 262 sinapsis / 7 células). D, Distribución del recuento de fotones de RIM1-mEos3.1 (3997 localizaciones). mi, Los mismos botones que se muestran en la Fig. 2 se visualizan usando 5 × densidad de vecino más cercano (NND) como una medida de densidad local. Fh, Distribuciones acumuladas de diámetro, área y número de nanoclusters PALMed RIM1, respetuosamente, identificadas mediante análisis de Tesseler adaptado y análisis 5 × NND (norte = 65/13). I, Densidad de localización de RIM1 en función de la distancia radial desde las localizaciones de pHuse. (Consulte las tablas complementarias para obtener estadísticas). j, Distancia media desde las localizaciones de uso de pH en función de la densidad local medida por 5 × NND (datos brutos ***R = 0.23, norte = 26/13). k, Proporción de localizaciones de uso de pH dentro de los 40 nm de una localización de RIM1 en función de la densidad local de RIM1 medida por 5 × NND (***R = 0.35). norte dado en sinapsis / experimentos a menos que se especifique lo contrario, ***PAG & lt 0,001.

Datos extendidos Figura 7 Enriquecimiento de proteínas dentro de nanocolumnas.

a, Índice de enriquecimiento entre RIM1 / 2 y PSD-95. Los recuadros de la izquierda son réplicas de la Fig. 3e, y el índice de enriquecimiento se define como el promedio de los primeros tres contenedores en el perfil de enriquecimiento (encuadrados), es decir, densidad de localización normalizada dentro de los 60 nm desde el centro de proyección de un nanocluster dado. Los puntos llenos muestran RIM1 / 2 en relación con los nanoclusters PSD-95, los puntos abiertos muestran PSD-95 en relación con los nanoclusters RIM1 / 2. Las mismas aleatorizaciones que en la Fig.3e y representadas nuevamente en B. **PAG & lt 0.01 ***PAG & lt 0,001, ANOVA unidireccional en rangos con procedimientos de comparación por pares (método de Dunn). B, La fracción de nanoclusters enriquecidos está significativamente por encima del nivel de probabilidad y también depende de la posición relativa de los dos conjuntos de nanoclusters. C, D, Lateral y en la cara vistas de un par sináptico Munc13 y PSD-95 y un par sináptico Bsn y PSD-95 con nanoclusters resaltados. Barra de escala, 200 nm. mi, Índice de enriquecimiento agrupado de tres proteínas de la zona activa y PSD-95. Barra de escala, 200 nm. Los puntos llenos muestran proteínas de la zona activa en relación con los nanoclusters PSD-95, los puntos abiertos muestran PSD-95 en relación con los nanoclusters de proteínas de la zona activa. **PAG & lt 0.01 ***PAG & lt 0,001, ANOVA unidireccional en rangos con procedimientos de comparación por pares (método de Dunn). F, Ejemplo de RIM1 / 2 y PSD-95 en cortes de hipocampo de adultos. gramo, Funciones de autocorrelación de RIM1 / 2 y PSD-95 (norte = 192 y 43 sinapsis, respectivamente). Hubo, en promedio, 2,02 ± 0,08 y 1,32 ± 0,21 nanoclusters con un volumen de (3,6 ± 0,2) y (4,2 ± 0,7) × 10 5 nm 3 para RIM1 / 2 y PSD-95, respectivamente. Excepto el número de nanocluster PSD, que fue significativamente menor que el de los cultivos (PAG = 0,03), todos los demás parámetros fueron similares (prueba de rango con signo de Wilcoxon). h, Perfil de enriquecimiento entre RIM1 / 2 y PSD-95 en cortes de tejido (28 sinapsis de 7 secciones, 4 animales). *PAG & lt 0,05 entre sinapsis medidas y aleatorias, ANOVA de dos vías con procedimientos de comparación por pares (método de Dunn).

Datos extendidos Figura 8 La liberación preferencial en nanocolumnas puede aumentar la fuerza sináptica.

a, Esquema del enfoque determinista restringido experimentalmente utilizado para estudiar la dependencia de la fuerza sináptica en la distribución espacial de los sitios de liberación y AMPAR. La distribución simulada del sitio de liberación en una sinapsis se extrajo de sus posiciones RIM medidas y la relación media medida entre la densidad RIM y las ubicaciones de uso del pH (Fig. 2). B, Distribuciones de localizaciones RIM medidas dentro de un límite de una sola zona activa (zona activa) (gris), y el mismo grupo con posiciones aleatorias de los subconjuntos de moléculas indicados. C, Mapas de densidad local RIM normalizados a las densidades generales dentro de las zonas activas. D, Mapas de densidad de probabilidad de posibles sitios de liberación dado que ocurre una liberación. mi, Distribuciones de ubicaciones de GluA2 / 3 dentro del límite de PSD (gris) de la misma sinapsis medida (las elipses se refieren a esta distribución) y aleatorizadas. F, Mapas de la fracción de canales abiertos en la respuesta máxima por liberación promedio de las respectivas zonas activas directamente encima de ellos en D. gramo, Canales abiertos calculados en la respuesta máxima, norte = 20 distribuciones moleculares generadas aleatoriamente. Consulte Métodos para obtener más detalles.

Datos extendidos Figura 9 Enriquecimiento de otras proteínas de andamiaje dentro de nanocolumnas.

a, Enriquecimiento de Homer1 con nanoclusters PSD-95, norte = 118 nanoclusters de 48 sinapsis, escala 100 nm. B, Enriquecimiento de RIM1 / 2 a nanoclusters de mango, norte = 80 nanoclusters de 32 sinapsis. Barra de escala, 200 nm. *PAG & lt 0.05, ANOVA en rangos con procedimientos de comparación por pares (método de Dunn) en a y B. C, Densidades GKAP2 y Shank3 (determinadas con STORM, norte = 6 y 12, respectivamente) dentro de los nanoclusters PSD-95 (determinados con PALM de transfectados knockdown-replacement-PSD-95-mEos2) normalizados a densidades totales de PSD. Ambas proteínas mostraron un enriquecimiento significativo en nanoclusters PSD-95, *PAG & lt 0.05, emparejado t-pruebas. D, Imágenes STORM de tres colores de RIM1 / 2, GKAP1 y PSD-95 en el mismo ejemplo de sinapsis (izquierda) y perfiles de enriquecimiento de proteínas de RIM1 / 2 y GKAP1 con respecto a los nanoclusters PSD-95 (derecha), norte = 32 nanoclusters de 17 sinapsis. Barra de escala, 200 nm. mi, Índices de enriquecimiento de RIM1 / 2 y GKAP1 en relación con los nanoclusters PSD-95. Colour-coded bars represent the same set of randomizations as performed in Fig. 3c: orange denotes randomization of only out-of-nanocluster localizations, cyan denotes randomization of nanocluster positions within synaptic clusters and grey denotes randomization of all localizations. F, The percentage of PSD-95 nanoclusters that were enriched with GKAP1, RIM1/2 or both with colour-coded randomizations. *PAG & lt 0.05 **PAG < 0.01, ANOVA on ranks with pairwise comparison procedures (Dunn’s method), norte = 32 nanoclusters from 17 synapses in 7 different cultures. gramo, Schematic summary of the distribution of synaptic proteins within nanocolumns. The distributions of colour-coded proteins are based on our results and the proteins in grey are hypothetical, some, such as Ca 2+ channels, have been suggested previously to be clustered 49,50 . All experiments were repeated ≥5 times.

Extended Data Figure 10 Plasticity within nanocolumns.

a, Changes in the localization density within RIM1/2 (red) and PSD-95 (blue) nanoclusters under control, 5 min NMDA treatment, 25 min washout, and NMDA + AP5 treatment conditions. Bh, Reorganization of RIM1/2 and GluR2/3 under control, 5 min NMDA treatment, 25 min washout conditions examples (B), comparison of whole synaptic cluster sizes (C), nanocluster number per synapse (D), localization density within nanoclusters (mi), enrichment indices (F), percentage of nanoclusters that were enriched (gramo), and nanocluster volumes (h). Note that similar to the results from the RIM1/2-PSD-95 analyses, only those RIM1/2 nanoclusters that were enriched with GluR2/3 (dark red) were increased in volume. *PAG & lt 0.05 **PAG < 0.01, ANOVA on ranks with pairwise comparison to control group (Dunn’s method), and χ 2 test for the proportion. Data from 62, 21 and 37 nanoclusters from 34, 18 and 24 synapses for control, NMDA, and washout, respectively. I, Colour-coded local density map of an example live-PALMed PSD-95 cluster before and after NMDA treatment. Scale bar, 100 nm. j, k, Changes in PSD-95 nanocluster area induced by NMDA and blocked by AP5 (norte = 28 and 21, respectively). **PAG < 0.01, NS, not significant, paired t-prueba. lnorte, LTP stimulation induced changes in nanocluster volumes (l), localization density within nanoclusters (metro) and nanocluster numbers (norte). *PAG < 0.05, ANOVA on ranks with pairwise comparison to control group (Dunn’s method). All experiments were repeated ≥5 times.


Principle (agonist)

Normally neurotransmitters cross the synaptic gap and bind with postsynaptic receptors, which are activated to open ion channels with the result that the post-synaptic neuron is either fired or inhibited. Drugs can act to replace neurotransmitters, binding with the postsynaptic receptors to complete the neuron-to-neuron communication.

Normal neurotransmitter activity still happens, resulting in a significantly increased chance of stimulating the post-sypnaptic neuron.

Nicotine works this way, docking with acetylcholine receptors to increase stimulation.


Resultados

SNARE-SM Model Dynamics.

The SNARE-SM model has three operating modes. Fig. 3A shows a presynaptic terminal, which encloses the SNARE-SM model’s signaling mechanism. The black arrows labeled p 1 and p 2 span the 2D space within which the protein complexes interact. This space is not physical, but rather a phase-space where protein functions take place and the values of p 1 and p 2 represent the levels of activity between protein complexes. The line Γ 1 and the parabola Γ 2 , called the fast nullclines, indicate the regions in which the functions of the protein complexes are quasistationary (Fig. 3A y Apéndice SI, Fig. S1C). The line Γ 1 is stable to the left of the transition point TC , and the parabola Γ 2 is stable above the transition point SN . Past the transition points, the fast nullclines become unstable (Fig. 3A y Apéndice SI, Fig. S1C, dashed lines). For clarity, the slow nullclines are not displayed (Apéndice SI).

The stability of the fast nullclines is assessed by looking at the mathematical limit of the model when p 1 is kept constant ( ε = 0 ) (details are provided in Apéndice SI). In this limit, the only variable left is p 2 , and p 1 acts as a parameter the equilibrium states lie on the fast nullclines, and their stability depends on the parameter p 1 and change at bifurcation points SN and TC . Under normal operating conditions ( ε > 0 ), p 1 evolves slowly the points SN and TC are not bifurcation points of the model any longer however, they still organize dynamic transitions between different levels of quasistationary activity close to Γ 1 and Γ 2 . Moreover, the SNARE-SM model possesses two true stationary states, marked S and U (Fig. 3A y Apéndice SI, Fig. S1C), which endow it with an excitable structure.

An exocytotic signal (Fig. 3A, red trajectory) is evoked by one or more presynaptic spikes. Input stimuli excite the system away from the functionally inactive state S . However, the protein complexes switch their functional behavior past the switching point ( U ) only when sufficient energy is available, via action potentials and an increase in calcium influx. In this case, the system passes the TC transition point, which enables the appropriate exocytotic signaling mode to be activated. Fig. 3B illustrates the process in the time domain: Fig. 3B1 shows the presynaptic stimulus Fig. 3B2 shows the output signal and Fig. 3B3 is a schematic diagram that depicts a particle (in the abstract sense), initially at a rest point ( S ), that is driven out of the basin of attraction of S by a sufficient force (blue arrows), enabling it to jump the energy barrier ( U ). We refer the reader to the article by Kasai et al. (33) for discussion on energy functions associated with the release of neurotransmitters. Thus, a particular amplitude and timing of a perturbation can drive the system away from the equilibrium point and induce it to make a large-amplitude, transient excursion before it settles again to its inactive state ( S ).

Past the switching point ( U ), the protein complexes p 1 and p 2 begin to interact strongly, activating states associated with vesicle priming I. The passage through the TC point can be associated with the initiation of priming stage II (i.e., SNARE complex assembly and regulation by complexin). Priming can be a fast (synchronous) or slow (asynchronous) process, depending on the time scale parameter ε.

From a mathematical perspective, precise quantitative control of the delay is achieved by the so-called “way-in–way-out function” (Apéndice SI). In short, the activity-induced transcritical canard predicts the existence of delayed inertial protein unbinding occurring between priming I and fusion-pore opening stages. This delayed inertial protein unbinding can possibly be related to the clamping action of complexin, or Ca 2+ -activated calcium sensors (e.g., Syt1) competing with complexin for SNARE complex binding (by displacing part of complexin within the SNARE but via a delayed inertial unbinding). Indeed, from the modeling point of view, ε (which also controls the delayed process), can be associated with complexin or (a)synchronous calcium sensors at a molecular level (Apéndice SI). The unbinding between p 1 and p 2 (e.g., interpreted mesoscopically as translocation of complexin) initiates fusion ( F ) and subsequent neurotransmitter release. Following exocytosis, p 1 and p 2 begin a second phase of strong interaction that induces endocytosis ( E ) and subsequent vesicle refilling ( R ). The final stage is triggered by the SN transition point, which prompts p 1 and p 2 to alter their states and evolve toward their inactive state S , where the vesicle pool is replenished.

SNARE-SM Model Evoked Release Mode.

Evoked synchronous and asynchronous modes of release in the SNARE-SM model are shown in Apéndice SI, Figs. S2 and S3, with the parameters specified in Apéndice SI, Table S1. For the synchronous mode, Apéndice SI, Fig. S3 AA2 shows that the SNARE-SM model’s output, p 2 , is activated almost instantaneously upon an incoming stimulus, V i n . In this case, ε has a small value. Increasing ε induces a weaker binding/unbinding that effectively introduces variability (irregular activation via sensitivity to initial conditions) and a strong inertia in the unbinding process, causing a delay. This asynchronous mode is shown in Apéndice SI, Fig. S3 BB2, where the onset of p 2 is delayed with respect to the stimulus. Note that the output time profile also changes shape and amplitude, with a slower rising phase. These features are crucial, leading to gradual activation of vesicle pools as well as postsynaptic receptors, consistent with the gradual postsynaptic potential response observed in experiments for asynchronous release (1).

Apéndice SI, Fig. S2 shows three different delayed responses under the same two-spike stimulus, demonstrating irregular activation due to the model’s sensitivity to initial conditions. Moreover, a burst of spikes may be required before the vesicle pool is activated, a feature that is widely reported in experiments (1) this burst of spikes is controlled by increasing the distance between the two configuration states S and U , thereby increasing the energy barrier (Fig. 3B3). The farther they are apart, the stronger is the stimulus (multiple spikes) that is needed to elicit vesicle priming ( P ). A delayed response to a stimulus with three spikes is shown in Apéndice SI, Fig. S3 CC2). Note that if the interspike interval between input stimuli is smaller than the exocytotic-endocytotic cycle time, then the delay decreases inversely to the input frequency increase. However, this delay does not decrease below a fixed value that corresponds to synchronous release.

SNARE-SM Model Spontaneous Release Mode.

There are two different ways to generate spontaneous mini-releases in the SNARE-SM model as illustrated in Apéndice SI, Fig. S4 AB1, respectivamente. One way is to assume that Ca 2+ channels open stochastically, which changes the resting baseline of Ca 2+ concentrations (2). Increasing the Ca 2+ concentration decreases the amplitude of the parabola Γ 2 , which changes the fusion dynamics. This change can be related to empirical data showing the existence of multiple fusion processes, such as kiss-and-run, clathrin-dependent endocytosis, and bulk endocytosis (34). Kiss-and-run is relevant to spontaneous release, where vesicles do not fuse entirely with the membrane, and thus are rapidly retrieved from the active zone (release site).

The model also needs to be in a strongly excitable regime, in which the two configuration states S and U are sufficiently close to each other. As a consequence, low-noise perturbations are sufficient to kick the system away from its inactive state ( S ) to complete endocytosis before settling back to S (Apéndice SI, Fig. S4B1). An alternative mode of spontaneous release is via Ca 2+ sparks from internal Ca 2+ stores (1, 2), which stimulates a limit cycle (a self-sustained periodic signal) (Apéndice SI, Fig. S4A1) that is achieved by moving both the S and U configuration points to the far left as a consequence, signals emanating from the SN point no longer fall into the basin of attraction of S , prompting another exocytotic-endocytotic cycle. The limit cycle can have an irregular period by random variation of its associated parameters (Apéndice SI).

Extended SNARE-SM Model Predictions.

We now test the full model [extended (E)-SNARE-SM] with paired whole-cell recordings from both inhibitory and excitatory synapses having differential modes of exocytosis. For inhibition, we use recordings from isolated synapses between cholecystokinin (CCK)-positive Shaffer collateral-associated (SCA) interneurons in the CA1 region of P18-21 rat hippocampus (16) (Materiales y métodos) and we base the model on parameters associated with GABAA-induced currents (16, 35, 36). For excitation, we use data from experiments on calyx-of-Held synapses (4). The SNARE-SM model parameters are adjusted to generate the appropriate release mode (Apéndice SI, Table S1), and the MT model parameters are adopted from Markram et al. (37) as a baseline (Apéndice SI). Note that asynchronous release is known to be accompanied by irregularity in both neurotransmitter release times and amplitudes of the inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) and excitatory postsynaptic potentials therefore, associated parameter values can vary substantially between release events. The remaining parameters are tuned within a bounded region (inhibitory synapses are shown in Apéndice SI, Table S2, and excitatory synapses are shown in Apéndice SI, Table S3). Details of the parameter fitting procedures are provided in Apéndice SI.

The E-SNARE-SM model successfully reproduces the synaptic dynamics of the SCA inhibitory synapse (Fig. 4). The delayed unitary IPSP in Fig. 4A1 is compared with the output of the inhibitory model (Fig. 4B1). A sequence of IPSPs exhibiting short-term synaptic depression and delay in response to multiple presynaptic stimuli (Fig. 4A2) matches the output of the model in Fig. 4B2. The response to a sequence of IPSPs featuring short-term synaptic facilitation and delay, shown in Fig. 4A3, is compared with the response of the model in Fig. 4B3. The model reproduces the onset of the delays and the temporal profile of the IPSP data. Care was taken with fitting delayed release because the model is sensitive to initial conditions. Completion of an exocytotic-endocytotic cycle brings the system to a different configuration. As a consequence, the parameters of the previous exocytotic-endocytotic cycle will give rise to a different delayed response when a new stimulus occurs. Parameters associated with GABAA-induced currents also undergo changes, albeit minor, because eCBs increase the input resistance of the cell, docking time of neurotransmitters, and affinity.

Model comparison with inhibitory synapse. (A1) Delayed IPSP ( ∼ 5.6 ms) of CCK-positive SCA interneuron to unitary input spike at time t s p (dashed red line). (B1) Response of the model to the same input as in A1. (A2) Depressed and delayed IPSP data resulting from spikes occurring at times t s p i , i = < 1 … 5 >(red dashed lines). The first epoch (shaded magenta rectangle) is triggered by the first three spikes causing synchronous mode (release within 5 ms) the second epoch (shaded cyan rectangle) is initiated by two subsequent spikes that lead to asynchronous mode (more than 5-ms delayed release). (Inset) Expansion of the region corresponding to the five release events: Vertical red dashed lines mark spike times, and vertical blue lines mark IPSP response times. The distance between them measures the delay: ∼ (2.0, 2.6, 2.5, 9.2, 15.0) ms. (B2) Response of the model to the same input as in A2. (A3) Facilitated and delayed IPSP data. The first epoch (shaded magenta rectangle), induced by the first three spikes, leads to synchronous release with delayed response times of ∼ (4.2, 3.6, 4.1) ms. The second epoch (shaded cyan rectangle) is evoked by two subsequent spikes, with marginal delayed release times [ ∼ (5.0, 5.1) ms]. (B3) Response of the model to the same input as in A3.

The parameters of the MT model also depend on the mode of release. Continuity conditions are enforced to ensure that different epochs of data fit with different modes of release (shaded magenta and cyan rectangles in Fig. 4 A2, B2, A3, y B3). Future developments will include the conditions ensured by the way-in–way-out function for an automatic parameter fitting. However, in the limit of complete depletion of neurotransmitters, fitting any continuous mesoscopic model to electrophysiological data becomes increasingly difficult, because noise dominates and expressing microscopic dynamics becomes fundamental (averaging effect is shown in Apéndice SI, Figura S7). In this limit, other theoretical studies reveal that discrete, stochastic, or agent-based models best describe microscopic activity (38).

Comparisons between excitatory postsynaptic currents at the calyx-of-Held synapse and the postsynaptic currents of the E-SNARE-SM model are made in Fig. 5. Specifically, Fig. 5A1 depicts a synchronous activation to a single presynaptic spike, which is matched by the model in Fig. 5B1. Multiple postsynaptic activations elicited by a single input are shown in Fig. 5A2. The first postsynaptic activation is asynchronous, and the two subsequent releases are spontaneous. The model is in good agreement over three epochs shown in different colors (Fig. 5B2). Moreover, the model can also reproduce the WT data from the calyx of Held. In particular, the strong synaptic depression seen at this synapse during high-frequency stimulation and the kinetics of recovery from synaptic depression can both be captured. Indeed, our model builds upon the MT framework, which has been shown to account for these phenomena (39).

Model comparison with excitatory synapse. (A1) Synchronous excitatory postsynaptic current (EPSC at ∼ 1.6 ms) of the calyx-of-Held synapse to unitary input spike at time t s p (dashed red line). The blue dashed line shows the time instant of activation. Data were extracted from figure 2A of ref. 4 (Syt2 KO). (B1) Response of the model to the same input as in A1. (A2) Unitary input spike at time t s p (dashed red line) first causes a delayed EPSC (at ∼ 4 ms) and two additional spontaneous activations at ∼ (27.3, 41.3) ms. Data were extracted from figure 2A of ref. (4) (Syt2 KO). (B2) Response of the model to the same input as in A2. Here, the different epochs of the data reflect the transitions from delayed (shaded magenta rectangle) to spontaneous (shaded cyan and shaded light orange rectangles) activation. The model makes these transitions by varying the parameters of the SNARE-SM model that dictate the transition from the delayed to spontaneous regime (Apéndice SI, Tabla S1).


Tipos

There are two main types of synapses:

Sinapsis químicas

In a chemical synapse, the electrical activity in the presynaptic neuron triggers the release of chemical messengers, the neurotransmitters.

The neurotransmitters diffuse across the synapse and bind to the specialized receptors of the postsynaptic cell.

The neurotransmitter then either excites or inhibits the postsynaptic neuron. Excitation leads to the firing of an action potential while inhibition prevents the propagation of a signal.

Sinapsis eléctricas

In electrical synapses, two neurons are connected by specialized channels known as gap junctions.

Electrical synapses allow electrical signals to travel quickly from the presynaptic cell to the postsynaptic cell, rapidly speeding up the transfer of signals.

The special protein channels that connect the two cells make it possible for the positive current from the presynaptic neuron to flow directly into the postsynaptic cell.

Comparing the Types

Gap between: 20 nanometers

Speed: Several milliseconds

No loss of signal strength

Gap between: 3.5 nanometers

Speed: Nearly instantaneous

Signal strength diminishes

The gap between electrical synapses is much smaller than that of a chemical synapse (about 3.5 nanometers compared to 20 nanometers).

Electrical synapses transfer signals much faster than chemical synapses. While the speed of transmission in chemical synapses can take up to several milliseconds, the transmission at electrical synapses is nearly instantaneous.

While electrical synapses have the advantage of speed, the strength of a signal diminishes as it travels from one cell to the next. Because of this loss of signal strength, it requires a very large presynaptic neuron to influence much smaller postsynaptic neurons.

Chemical synapses may be slower, but they can transmit a message without any loss in signal strength. Very small presynaptic neurons are also able to influence even very large postsynaptic cells.

Where chemical synapses can be excitatory or inhibitory, electrical synapses are excitatory only.


Ver el vídeo: Neurología: Neuronas, Sinapsis y Neurotransmisores. (Septiembre 2022).